Makrophagen und mTORC1 bei Kolitis und Krebs

Makrophagen sind zentrale Zellen für die Aufrechterhaltung der Gewebsintegrität und für Immunantworten im Gastrointestinaltrakt. Eine Dysregulation der Makrophagenfunktion kann entzündliche Darmerkrankungen begünstigen, die die Entwicklung von Colitis-assoziiertem Krebs fördern. Das zentrale Ziel des Forschungsvorhabens ist es, die Rolle von mTORC1 für die Homöostase des Dickdarms und die Entzündung während der Colitis und des Colitis-assoziierten Krebses zu untersuchen. Wir werden uns auf die Rolle von mTORC1 in Makrophagen und seine Bedeutung für den metabolischen und immunologischen Cross-Talk konzentrieren. Die Aufklärung, wie Makrophagen metabolisch Immunantworten koordinieren, könnte fundamentale Implikationen für unser Verständnis der Immunität haben. Die Untersuchung der Rolle von mTORC1 für die Makrophagenfunktion und den Metabolismus im Dickdarm könnte neue therapeutische Strategien zur Kontrolle von chronischen Entzündungserkrankungen oder Krebs liefern.

Der Darm gehört zu den am schnellsten erneuerten Geweben des menschlichen Körpers. Alle paar Tage werden die Epithelzellen der Darmschleimhaut vollständig ersetzt, um eine stabile Barriere gegen Mikroorganismen und schädliche Substanzen aufrechtzuerhalten. Ist dieser Erneuerungsprozess gestört, können chronische Darmentzündungen wie Colitis entstehen, und auch das Risiko für Darmkrebs steigt. Immunzellen sind vor allem als Abwehrzellen bekannt, doch zunehmend wird klar, dass sie auch eine wichtige Rolle bei der Erhaltung gesunder Gewebe spielen. Die zugrunde liegenden Mechanismen waren bislang jedoch weitgehend unklar. In diesem Projekt untersuchten wir, wie Makrophagen - eine häufige Immunzellart im Darm - zur Aufrechterhaltung der Darmgesundheit beitragen. Im Zentrum stand der Stoffwechsel-Signalweg mTORC1, der Zellen erlaubt, Nährstoffverfügbarkeit wahrzunehmen und ihren Stoffwechsel entsprechend anzupassen. Mithilfe genetischer Mausmodelle und experimenteller Darmentzündung konnten wir zeigen, dass eine Aktivierung von mTORC1 in Makrophagen den Darm vor entzündlichen Schäden schützt. Mäuse mit erhöhter mTORC1-Aktivität in Makrophagen entwickelten mildere Colitis und erholten sich schneller. Zudem waren sie in einem Modell für entzündungsassoziierten Darmkrebs vor einer starken Tumorentwicklung geschützt. Auf mechanistischer Ebene fanden wir heraus, dass Makrophagen benachbarte Epithelzellen direkt mit Stoffwechselmolekülen versorgen. Besonders wichtig sind dabei Polyamine, natürliche Metaboliten, die Zellwachstum fördern. In gesundem Darmgewebe liegen Makrophagen in unmittelbarer Nähe der intestinalen Krypten, in denen sich Stamm- und Vorläuferzellen befinden. Die von Makrophagen freigesetzten Polyamine werden von Epithelzellen aufgenommen und ermöglichen es ihnen, ihren Stoffwechsel so umzustellen, dass Zellteilung und Gewebereparatur beschleunigt werden. Diese metabolische Zusammenarbeit ist vor allem während entzündlicher Belastung entscheidend, wenn eine schnelle Regeneration der Darmbarriere notwendig ist. Unsere Ergebnisse zeigen somit eine Arbeitsteilung zwischen Immun- und Gewebezellen: Makrophagen liefern metabolische Unterstützung, während Epithelzellen die Regeneration durchführen. Gemeinsam sichern sie die Integrität des Darms. Darüber hinaus haben wir mithilfe ungezielter Metabolomik begonnen, weitere von Makrophagen freigesetzte Metaboliten zu identifizieren, die das Wachstum von Epithelzellen beeinflussen könnten. Mehrere vielversprechende Kandidaten werden derzeit weiter untersucht. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, dass Makrophagen nicht nur Abwehrzellen sind, sondern als metabolische Unterstützer der Darmhomöostase fungieren. Dieses neue Verständnis der Kommunikation zwischen Immunzellen und Geweben eröffnet neue Perspektiven für zukünftige Therapien bei Darmentzündungen und Darmkrebs.