Makrophagen und mTORC1 bei Kolitis und Krebs
Macrophages and mTORC1 signaling in colitis and cancer
Wissenschaftsdisziplinen
Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (100%)
Keywords
-
Mtor,
Macrophages,
Colitis,
Immunometabolism,
Colorectal Cancer
Makrophagen sind zentrale Zellen für die Aufrechterhaltung der Gewebsintegrität und für Immunantworten im Gastrointestinaltrakt. Eine Dysregulation der Makrophagenfunktion kann entzündliche Darmerkrankungen begünstigen, die die Entwicklung von Colitis-assoziiertem Krebs fördern. Das zentrale Ziel des Forschungsvorhabens ist es, die Rolle von mTORC1 für die Homöostase des Dickdarms und die Entzündung während der Colitis und des Colitis-assoziierten Krebses zu untersuchen. Wir werden uns auf die Rolle von mTORC1 in Makrophagen und seine Bedeutung für den metabolischen und immunologischen Cross-Talk konzentrieren. Die Aufklärung, wie Makrophagen metabolisch Immunantworten koordinieren, könnte fundamentale Implikationen für unser Verständnis der Immunität haben. Die Untersuchung der Rolle von mTORC1 für die Makrophagenfunktion und den Metabolismus im Dickdarm könnte neue therapeutische Strategien zur Kontrolle von chronischen Entzündungserkrankungen oder Krebs liefern.
Der Darm gehört zu den am schnellsten erneuerten Geweben des menschlichen Körpers. Alle paar Tage werden die Epithelzellen der Darmschleimhaut vollständig ersetzt, um eine stabile Barriere gegen Mikroorganismen und schädliche Substanzen aufrechtzuerhalten. Ist dieser Erneuerungsprozess gestört, können chronische Darmentzündungen wie Colitis entstehen, und auch das Risiko für Darmkrebs steigt. Immunzellen sind vor allem als Abwehrzellen bekannt, doch zunehmend wird klar, dass sie auch eine wichtige Rolle bei der Erhaltung gesunder Gewebe spielen. Die zugrunde liegenden Mechanismen waren bislang jedoch weitgehend unklar. In diesem Projekt untersuchten wir, wie Makrophagen - eine häufige Immunzellart im Darm - zur Aufrechterhaltung der Darmgesundheit beitragen. Im Zentrum stand der Stoffwechsel-Signalweg mTORC1, der Zellen erlaubt, Nährstoffverfügbarkeit wahrzunehmen und ihren Stoffwechsel entsprechend anzupassen. Mithilfe genetischer Mausmodelle und experimenteller Darmentzündung konnten wir zeigen, dass eine Aktivierung von mTORC1 in Makrophagen den Darm vor entzündlichen Schäden schützt. Mäuse mit erhöhter mTORC1-Aktivität in Makrophagen entwickelten mildere Colitis und erholten sich schneller. Zudem waren sie in einem Modell für entzündungsassoziierten Darmkrebs vor einer starken Tumorentwicklung geschützt. Auf mechanistischer Ebene fanden wir heraus, dass Makrophagen benachbarte Epithelzellen direkt mit Stoffwechselmolekülen versorgen. Besonders wichtig sind dabei Polyamine, natürliche Metaboliten, die Zellwachstum fördern. In gesundem Darmgewebe liegen Makrophagen in unmittelbarer Nähe der intestinalen Krypten, in denen sich Stamm- und Vorläuferzellen befinden. Die von Makrophagen freigesetzten Polyamine werden von Epithelzellen aufgenommen und ermöglichen es ihnen, ihren Stoffwechsel so umzustellen, dass Zellteilung und Gewebereparatur beschleunigt werden. Diese metabolische Zusammenarbeit ist vor allem während entzündlicher Belastung entscheidend, wenn eine schnelle Regeneration der Darmbarriere notwendig ist. Unsere Ergebnisse zeigen somit eine Arbeitsteilung zwischen Immun- und Gewebezellen: Makrophagen liefern metabolische Unterstützung, während Epithelzellen die Regeneration durchführen. Gemeinsam sichern sie die Integrität des Darms. Darüber hinaus haben wir mithilfe ungezielter Metabolomik begonnen, weitere von Makrophagen freigesetzte Metaboliten zu identifizieren, die das Wachstum von Epithelzellen beeinflussen könnten. Mehrere vielversprechende Kandidaten werden derzeit weiter untersucht. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, dass Makrophagen nicht nur Abwehrzellen sind, sondern als metabolische Unterstützer der Darmhomöostase fungieren. Dieses neue Verständnis der Kommunikation zwischen Immunzellen und Geweben eröffnet neue Perspektiven für zukünftige Therapien bei Darmentzündungen und Darmkrebs.
Research Output
- 17 Zitationen
- 15 Publikationen
- 4 Datasets & Models
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2024
Titel ERS International Congress 2023: highlights from the Basic and Translational Sciences Assembly. DOI 10.1183/23120541.00875-2023 Typ Journal Article Autor Bizymi N Journal ERJ open research -
2024
Titel Aberrant Lipid Metabolism in Macrophages Is Associated with Granuloma Formation in Sarcoidosis. DOI 10.1164/rccm.202307-1273oc Typ Journal Article Autor Lim Cx Journal American journal of respiratory and critical care medicine Seiten 1152-1164 -
2024
Titel Not just sugar: metabolic control of neutrophil development and effector functions. DOI 10.1093/jleuko/qiae057 Typ Journal Article Autor Ettel P Journal Journal of leukocyte biology Seiten 487-510 -
2024
Titel CD38 and the mitochondrial calcium uniporter contribute to age-related hematopoietic stem cell dysfunction. DOI 10.1097/in9.0000000000000048 Typ Journal Article Autor Jankowski Csr Journal Immunometabolism (Cobham, Surrey) -
2024
Titel Leveraging macrophage metabolism for anticancer therapy: opportunities and pitfalls. DOI 10.1016/j.tips.2024.02.005 Typ Journal Article Autor Ettel P Journal Trends in pharmacological sciences Seiten 335-349 -
2023
Titel Tissue-resident macrophages - early passengers or drivers in the tumor niche? DOI 10.1016/j.copbio.2023.102984 Typ Journal Article Autor Vogel A Journal Current opinion in biotechnology Seiten 102984 -
2023
Titel Metabolic support by macrophages sustains colonic epithelial homeostasis. DOI 10.1016/j.cmet.2023.09.010 Typ Journal Article Autor Fritsch Sd Journal Cell metabolism -
2023
Titel Duodenal macrophages control dietary iron absorption via local degradation of transferrin. DOI 10.1182/blood.2022016632 Typ Journal Article Autor Schöller M Journal Blood Seiten 2878-2890 -
2023
Titel An mTORC1-Dependent Mouse Model for Cardiac Sarcoidosis. DOI 10.1161/jaha.123.030478 Typ Journal Article Autor Bueno-Beti C Journal Journal of the American Heart Association -
2023
Titel SHP2 promotes sarcoidosis severity by inhibiting SKP2-targeted ubiquitination of TBET in CD8+ T cells. DOI 10.1126/scitranslmed.ade2581 Typ Journal Article Autor Celada Si Journal Science translational medicine -
2024
Titel Metabolic support by macrophages sustains colonic epithelial homeostasis. Typ PhD Thesis Autor Stephanie Fritsch -
2024
Titel mTORC1 signalling in duodenal macrophages contributes to the maintenance of iron homeostasis Typ PhD Thesis Autor Nyamdelger Sukhbaatar -
2021
Titel p38 regulates the tumor suppressor PDCD4 via the TSC-mTORC1 pathway DOI 10.15698/cst2021.12.260 Typ Journal Article Autor Braun C Journal Cell Stress Seiten 176 Link Publikation -
2021
Titel mTOR-dependent immunometabolism as Achilles' heel of anticancer therapy DOI 10.1002/eji.202149270 Typ Journal Article Autor Braun C Journal European Journal of Immunology Seiten 3161-3175 Link Publikation -
2021
Titel A fungal antigenic driver for Löfgren’s syndrome sarcoidosis DOI 10.1084/jem.20211572 Typ Journal Article Autor Lim C Journal Journal of Experimental Medicine Link Publikation
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2023
Link
Titel RNA-seq analysis of sorted duodenum epithelial cells and duodenum lamia propria macrophages from mice where Tsc2 is deleted in Lyz2-expressing cells Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link -
2023
Link
Titel RNA-seq analysis of sorted colon epithelial cells and colon lamia propria macrophages from mice where Tsc2 is deleted in Lyz2-expressing cells Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link -
2023
Link
Titel scRNA-seq analysis of duodenum CD68+ macrophages from mice where Tsc2 is deleted in Lyz2-expressing cells Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link -
2023
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Titel scRNA-seq analysis of skin CD45+ cells mice where Tsc2 is deleted in CD11c-expressing cells Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link