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Computerunterstützte Identifizierung von Resistenzmutationen

Computational identification of drug resistance mutations

Teresa Kaserer (ORCID: 0000-0003-0372-1885)
  • Grant-DOI 10.55776/P34376
  • Förderprogramm Einzelprojekte
  • Status laufend
  • Projektbeginn 01.04.2021
  • Projektende 31.03.2026
  • Bewilligungssumme 395.936 €
  • Projekt-Website

Wissenschaftsdisziplinen

Informatik (50%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (50%)

Keywords

    Computational Drug Discovery, Drug Resistance Mutations, Cancer, Driver Mutations, Kinases

Abstract

Das Auftreten von Arzneimittel - Resistenzen stellt eine große Herausforderung in der Krebsbehandlung dar. Neben anderen Ursachen spielen dabei Mutationen an den pharmakologischen Angriffspunkten der Arzneimittel eine zentrale Rolle. Im Moment werden diese Mutationen oft erst entdeckt, wenn Patienten Resistenzen entwickeln, was dazu führt, dass die Entwicklung von wirksamen Behandlungsalternativen hinterherhinkt. Informationen über wahrscheinlich auftretende Mutationen können einen großen Einfluss auf die Behandlung von Krebspatienten haben, da wirksame Medikamente früher entwickelt werden können und damit bereits zur Verfügung stehen, sobald Resistenzen auftreten. Im Vorfeld dieses Projektes wurde bereits eine computerunterstützte Methode entwickelt die es ermöglicht, Resistenz - Mutationen zu identifizieren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit im Zuge der Behandlung mit bestimmten Krebsmedikamenten auftreten werden. Diese Methode ist allerdings auf Arzneistoffe beschränkt, für die bereits Informationen bezüglich ihrer Interaktionen mit dem jeweiligen pharmakologischen Angriffspunkt vorhanden sind und auf Mutationen, die sich in unmittelbarer Nähe dieser Interaktionsfläche befinden. Im aktuellen Projekt wird nun daran gearbeitet, den Einsatzbereich der Technik zu erweitern, um auch Arzneistoff(kandidaten) untersuchen zu können, für die noch keine Daten bezüglich ihrer Bindung an den pharmakologischen Angriffspunkt vorhanden sind. Des Weiteren wird eine neue Methode entwickelt, um zusätzlich Mutationen analysieren zu können, die weiter von der Interaktionsfläche entfernt sind und daher Resistenzen über einen anderen molekularen Mechanismus verursachen. Dieser Mechanismus ist unter anderem auch für den Effekt von krebsauslösenden Mutationen am pharmakologischen Angriffspunkt verantwortlich, weshalb die neue Methode auch in der Lage sein wird, diese zu untersuchen. Nachdem die neuen computerunterstützten Techniken umfassend getestet wurden, sollen sie an verschiedenen Enzymen angewandt werden. Diese Proteine sind die pharmakologischen Angriffspunkte von Arzneistoff-Kandidaten, die zurzeit in klinischen Studien für die Therapie bestimmter Krebsarten untersucht werden, beziehungsweise bereits zugelassen sind. Im Zuge des Projektes werden also computerunterstütze Methoden entwickelt, die eine umfassende Analyse aller Mutationen am pharmakologischen Angriffspunkt ermöglichen. So können Mutationen identifiziert werden, die mit hoher Wahrscheinlichkeit in der Klinik auftreten werden. Die Methoden können daher einen großen Einfluss auf die Entwicklung neuer Krebsmedikamente, und damit auf die Behandlung von Krebspatienten, haben.

Forschungsstätte(n)
  • Universität Innsbruck - 100%
Nationale Projektbeteiligte
  • Eduard Stefan, Universität Innsbruck , nationale:r Kooperationspartner:in
  • Mathias Müller, Veterinärmedizinische Universität Wien , nationale:r Kooperationspartner:in
Internationale Projektbeteiligte
  • Charlotte Dodson, University of Bath - Vereinigtes Königreich

Research Output

  • 72 Zitationen
  • 13 Publikationen
Publikationen
  • 2021
    Titel Functional Characterization of Spinocerebellar Ataxia Associated Dynorphin A Mutant Peptides
    DOI 10.3390/biomedicines9121882
    Typ Journal Article
    Autor Lieb A
    Journal Biomedicines
    Seiten 1882
    Link Publikation
  • 2024
    Titel A comprehensive study of SARS-CoV-2 main protease (Mpro) inhibitor-resistant mutants selected in a VSV-based system
    DOI 10.1371/journal.ppat.1012522
    Typ Journal Article
    Autor Costacurta F
    Journal PLOS Pathogens
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Cdk6’s functions are critically regulated by its unique C-terminus
    DOI 10.1016/j.isci.2024.111697
    Typ Journal Article
    Autor Schirripa A
    Journal iScience
    Seiten 111697
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Resistor: an algorithm for predicting resistance mutations using Pareto optimization over multistate protein design and mutational signatures
    DOI 10.1101/2022.01.18.476733
    Typ Preprint
    Autor Guerin N
    Seiten 2022.01.18.476733
    Link Publikation
  • 2022
    Titel DISRUPTOR: Computational identification of oncogenic mutants disrupting protein interactions
    DOI 10.1101/2022.11.02.514903
    Typ Preprint
    Autor Kugler V
    Seiten 2022.11.02.514903
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Highly specific SARS-CoV-2 main protease (Mpro) mutations against the clinical antiviral ensitrelvir selected in a safe, VSV-based system
    DOI 10.1016/j.antiviral.2024.105969
    Typ Journal Article
    Autor Rauch S
    Journal Antiviral Research
    Seiten 105969
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Study of key residues in MERS-CoV and SARS-CoV-2 main proteases for resistance against clinically applied inhibitors nirmatrelvir and ensitrelvir
    DOI 10.1038/s44298-024-00028-2
    Typ Journal Article
    Autor Krismer L
    Journal npj Viruses
    Seiten 23
    Link Publikation
  • 2024
    Titel Kinases in motion: impact of protein and small molecule interactions on kinase conformations
    DOI 10.1101/2024.01.11.575270
    Typ Preprint
    Autor Kugler V
    Seiten 2024.01.11.575270
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Disruptor: Computational identification of oncogenic mutants disrupting protein-protein and protein-DNA interactions
    DOI 10.1038/s42003-023-05089-2
    Typ Journal Article
    Autor Kugler V
    Journal Communications Biology
    Seiten 720
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Protocol for predicting drug-resistant protein mutations to an ERK2 inhibitor using RESISTOR
    DOI 10.1016/j.xpro.2023.102170
    Typ Journal Article
    Autor Guerin N
    Journal STAR Protocols
    Seiten 102170
    Link Publikation
  • 2023
    Titel A comprehensive study of SARS-CoV-2 main protease (Mpro) inhibitor-resistant mutants selected in a VSV-based system
    DOI 10.1101/2023.09.22.558628
    Typ Preprint
    Autor Costacurta F
    Seiten 2023.09.22.558628
    Link Publikation
  • 2023
    Titel Identification of key residues in MERS-CoV and SARS-CoV-2 main proteases for resistance against clinically applied inhibitors nirmatrelvir and ensitrelvir
    DOI 10.1101/2023.12.04.569917
    Typ Preprint
    Autor Krismer L
    Seiten 2023.12.04.569917
    Link Publikation
  • 2022
    Titel Resistor: An algorithm for predicting resistance mutations via Pareto optimization over multistate protein design and mutational signatures
    DOI 10.1016/j.cels.2022.09.003
    Typ Journal Article
    Autor Guerin N
    Journal Cell Systems
    Link Publikation

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