Analyse der Expression und Funktion von TRAT1 in T-Zellen
Assessment of TRAT1 expression and function in CD4+ T-cells
Wissenschaftsdisziplinen
Biologie (10%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (90%)
Keywords
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T-cell,
Immune Tolerance,
Regulatory T-Cell,
T-cell receptor,
T-cell activation
Das menschliche Immunsystem unterliegt einer Vielzahl an regulatorischen Prozessen, die dafür sorgen, dass Abwehrreaktionen nur gegen Pathogene wie Bakterien, Viren, Pilze und auch Tumorzellen vorgehen, während körpereigenes Gewebe unversehrt bleibt. In diesem Zusammenhang spielen sogenannte regulatorische T-Zellen (Treg) eine wichtige Rolle. Diese stellen eine Untergruppe der sogenannten CD4+ T-Helferzellen dar, die zentrale Stellglieder der Immunantwort sind. Tatsächlich wird in vielen Erkrankungen, bei denen Fehlreaktionen des Immunsystems stattfinden (z.B. Allergien und Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoide Arthritis und Typ I Diabetes), auch ein fehlerhaftes Verhalten der Treg beobachtet. Treg unterscheiden sich von anderen Zellen des Immunsystems durch ein spezifisches Genexpressions-Muster, das ihre einzigartigen Funktionen steuert. Dieses ist allerdings noch nicht vollständig erforscht. In dem Projekt Assement of TRAT1 expression and function in CD4+ T-cells unter der Leitung von Ap.Prof.Priv.Doz.Mag.DDr. Klaus Schmetterer (Klinisches Institut für Labormedizin, Medizinische Universität Wien) wird darauf abgezielt, die Rolle des Signal-Schalter Gens TRAT1 zu entschlüsseln. In Vorexperimenten konnte gezeigt werden, dass TRAT1 auf Treg im Gegensatz zu konventionellen CD4+ T-Zellen (Tconv) nicht vorhanden ist, was eine wichtige Funktion in der Signalverarbeitung in diesen Zellen indiziert. Im Zuge des Projekts wird das TRAT1 Gen mittels genetischer Methoden (z.B: unter Verwendung der Crispr/Cas9 Genschere ) in Immunzellen gezielt ein- oder ausgeschaltet und der Einfluss dieser Manipulationen auf das Verhalten von Treg und Tconv untersucht. Aus diesen Experimenten sollen Rückschlüsse gewonnen werden, welche Funktionen in CD4+ T- Zellen durch TRAT1 gesteuert werden. Daraus könnten sich neue Ansätze ergeben, wie Treg zu therapeutischen Zwecken in der Behandlung von Allergien und Autoimmunerkrankungen manipuliert werden können. Des Weiteren könnten diese Studien auch erste Hinweise geben, ob sich TRAT1 als diagnostische Marker bei diesen Erkrankungen eignen.
In diesem Projekt haben Forschende der Medizinischen Universität Wien haben einen bislang wenig verstandenen Bestandteil des Immunsystems näher untersucht: das Eiweißmolekül TRAT1 (T Cell Receptor Associated Transmembrane Adaptor 1) spielt eine zentrale Rolle dabei, wie sogennante T Helfer-Zellen (eine spezialisierte Untergruppe von Immunzellen) zwischen Angriff und Selbstkontrolle unterscheiden - ein wichtiger Mechanismus, um Entzündungen einzudämmen und Autoimmunerkrankungen zu verhindern. T Helfer-Zellen sind die "Dirigenten" der Immunabwehr, indem sie die Funktion und Spezialisierung anderer Immunzellen steuern und dadurch die Immunreaktion gegen den jeweiligen Erreger "maßschneidern". Dabei gibt es effektorische T Helfer-Zellen, die aktiv gegen Eindringlinge vorgehen, und regulatorische T-Zellen (Treg), die eine übermäßige Abwehrreaktion verhindern. Wie diese Balance gesteuert wird, war bisher nur teilweise verstanden. Das Forschungsteam der Medizinischen Universität Wien rund um die Arbeitsgruppe von Ralf Schmidt und Klaus Schmetterer (Klinisches Institut für Labormedizin) konnte in dieser vom FWF geförderten Studie zeigen, dass TRAT1 wie ein Schalter in diesen Prozessen wirkt. In den "Angriffs"-Zellen (effektorischen T-Zellen) sorgt TRAT1 dafür, dass die Aktivierung kontrolliert abläuft. Wird TRAT1 mittels der Genschere CRISPR/Cas9 ausgeschaltet, werden diese Zellen zwar aktiver, verlieren aber die Fähigkeit, bestimmte Entzündungsbotenstoffe wie Interleukin-17 zu bilden. In den "Schutz"-Zellen (Treg) dagegen unterstützt TRAT1 deren bremsende Funktion - allerdings auf komplexe Weise: Es verstärkt die Unterdrückung anderer Abwehrzellen, aber nicht gleichmäßig für alle Zelltypen. Diese Daten zeigen, dass TRAT1 ein doppelter Regler des Immunsystems ist. Einerseits dämpft es übermäßige Immunaktivität, stärkt aber gleichzeitig die gezielte Immununterdrückung durch regulatorische T-Zellen. Diese in der Zellkultur ermittelten Ergebnisse haben aber auch eine hohe klinische Relevanz: in Datenreihen von Immunzellen aus Patient:nnen mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) und Systemischem Lupus Erythematodes wurden veränderte Expressionsmuster von TRAT1 festgestellt. Daraus lässt sich rückschließen, dass bei diesen Erkrankungen die Signalfilterung in T-Helfer-Zellen fehlerhaft abläuft. Die Erkenntnisse könnten langfristig auch helfen, neue zellbasierte Immuntherapien zu entwickeln - etwa maßgeschneiderte CAR-Treg-Zellen, die gezielt unerwünschte Immunreaktionen verhindern. Dies konnten wir in einem neuartigen 3-dimensionalen Zellkultur-Modell für Transplantations-Abstoßung bereits beweisen. Die Ergebnisse wurden kürzlich im Fachjournal Cell Communication and Signaling veröffentlicht.
- Christopher Gerner, Universität Wien , nationale:r Kooperationspartner:in
Research Output
- 25 Zitationen
- 18 Publikationen
- 2 Datasets & Models
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2025
Titel Decline of kidney function is associated with lower sweat weight in patients with chronic kidney disease. DOI 10.1038/s41598-025-05855-8 Typ Journal Article Autor Logar F Journal Scientific reports Seiten 22518 -
2025
Titel Integrating the lactulose-mannitol test for intestinal permeability with untargeted metabolomics for drug monitoring through dual liquid chromatography-mass spectrometry DOI 10.1007/s00216-025-05790-7 Typ Journal Article Autor Cukaci C Journal Analytical and Bioanalytical Chemistry -
2025
Titel T cell receptor associated transmembrane adaptor 1 (TRAT1) modulates human Th17 and Treg responses via PI3-kinase and STAT dependent mechanisms DOI 10.1186/s12964-025-02429-z Typ Journal Article Autor Frey T Journal Cell Communication and Signaling -
2025
Titel Primulagenin A is a potent inverse agonist of the nuclear receptor RAR-related orphan receptor gamma (ROR) DOI 10.1101/2025.04.01.646598 Typ Preprint Autor Perhal A -
2026
Titel Holiday-associated biochemical patterns of pancreatitis: a 16-year retrospective analysis of ambulatory laboratory data (2009-2024) DOI 10.1515/cclm-2025-1620 Typ Journal Article Autor Hollenstein M Journal Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) -
2026
Titel Investigation of molecular pathways controlling human T cell function using advanced genetic engineering and organoid systems Typ PhD Thesis Autor Tobias Frey -
2026
Titel Proteomic profiling and machine learning for endotype prediction in chronic rhinosinusitis. DOI 10.1016/j.jaci.2025.08.025 Typ Journal Article Autor Bartosik Tj Journal The Journal of allergy and clinical immunology Seiten 190-202 -
2023
Titel Sodium perturbs mitochondrial respiration and induces dysfunctional Tregs DOI 10.1016/j.cmet.2023.01.009 Typ Journal Article Autor Côrte-Real B Journal Cell Metabolism -
2025
Titel Human epidermal Langerhans cells induce tolerance and hamper T cell function upon tick-borne pathogen transmission DOI 10.1038/s41467-025-66821-6 Typ Journal Article Autor Kleissl L Journal Nature Communications -
2024
Titel Nuclear receptor corepressor 1 controls regulatory T cell subset differentiation and effector function DOI 10.7554/elife.78738 Typ Journal Article Autor Stolz V Journal eLife -
2024
Titel Tumor necrosis factor promotes clonal dominance of KIT D816V+ cells in mastocytosis: role of survivin and impact on prognosis DOI 10.1182/blood.2023020515 Typ Journal Article Autor Greiner G Journal Blood -
2021
Titel The comparability of Anti-Spike SARS-CoV-2 antibody tests is time-dependent: a prospective observational study DOI 10.1101/2021.08.26.21262426 Typ Preprint Autor Mucher P -
2022
Titel Preclinical Establishment of a Divalent Vaccine against SARS-CoV-2 DOI 10.3390/vaccines10040516 Typ Journal Article Autor Gerges D Journal Vaccines -
2022
Titel Delays during PBMC isolation have a moderate effect on yield, but severly compromise cell viability DOI 10.1101/2022.01.02.22268625 Typ Preprint Autor Golke T -
2023
Titel The guanine nucleotide exchange factor Rin-like controls Tfh cell differentiation via CD28 signaling. DOI 10.1084/jem.20221466 Typ Journal Article Autor Alteneder M Journal The Journal of experimental medicine -
2022
Titel Nuclear receptor corepressor 1 controls regulatory T cell subset differentiation and effector function DOI 10.1101/2022.03.24.485609 Typ Preprint Autor Stolz V Seiten 2022.03.24.485609 Link Publikation -
2020
Titel Attenuation of canonical NF-?B signaling maintains function and stability of human Treg DOI 10.1111/febs.15361 Typ Journal Article Autor Ziegler L Journal The FEBS Journal Seiten 640-662 Link Publikation -
2021
Titel Packed red blood cells inhibit T-cell activation via ROS-dependent signaling pathways DOI 10.1016/j.jbc.2021.100487 Typ Journal Article Autor Gerner M Journal Journal of Biological Chemistry Seiten 100487 Link Publikation
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2021
Link
Titel Phosphoproteome of CD4+ T cells in co-culture with packed red blood cells Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link -
2021
Link
Titel Proteomics dataset from publication DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100487 Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link