Analyse der Expression und Funktion von TRAT1 in T-Zellen

Das menschliche Immunsystem unterliegt einer Vielzahl an regulatorischen Prozessen, die dafür sorgen, dass Abwehrreaktionen nur gegen Pathogene wie Bakterien, Viren, Pilze und auch Tumorzellen vorgehen, während körpereigenes Gewebe unversehrt bleibt. In diesem Zusammenhang spielen sogenannte regulatorische T-Zellen (Treg) eine wichtige Rolle. Diese stellen eine Untergruppe der sogenannten CD4+ T-Helferzellen dar, die zentrale Stellglieder der Immunantwort sind. Tatsächlich wird in vielen Erkrankungen, bei denen Fehlreaktionen des Immunsystems stattfinden (z.B. Allergien und Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoide Arthritis und Typ I Diabetes), auch ein fehlerhaftes Verhalten der Treg beobachtet. Treg unterscheiden sich von anderen Zellen des Immunsystems durch ein spezifisches Genexpressions-Muster, das ihre einzigartigen Funktionen steuert. Dieses ist allerdings noch nicht vollständig erforscht. In dem Projekt Assement of TRAT1 expression and function in CD4+ T-cells unter der Leitung von Ap.Prof.Priv.Doz.Mag.DDr. Klaus Schmetterer (Klinisches Institut für Labormedizin, Medizinische Universität Wien) wird darauf abgezielt, die Rolle des Signal-Schalter Gens TRAT1 zu entschlüsseln. In Vorexperimenten konnte gezeigt werden, dass TRAT1 auf Treg im Gegensatz zu konventionellen CD4+ T-Zellen (Tconv) nicht vorhanden ist, was eine wichtige Funktion in der Signalverarbeitung in diesen Zellen indiziert. Im Zuge des Projekts wird das TRAT1 Gen mittels genetischer Methoden (z.B: unter Verwendung der Crispr/Cas9 Genschere ) in Immunzellen gezielt ein- oder ausgeschaltet und der Einfluss dieser Manipulationen auf das Verhalten von Treg und Tconv untersucht. Aus diesen Experimenten sollen Rückschlüsse gewonnen werden, welche Funktionen in CD4+ T- Zellen durch TRAT1 gesteuert werden. Daraus könnten sich neue Ansätze ergeben, wie Treg zu therapeutischen Zwecken in der Behandlung von Allergien und Autoimmunerkrankungen manipuliert werden können. Des Weiteren könnten diese Studien auch erste Hinweise geben, ob sich TRAT1 als diagnostische Marker bei diesen Erkrankungen eignen.

In diesem Projekt haben Forschende der Medizinischen Universität Wien haben einen bislang wenig verstandenen Bestandteil des Immunsystems näher untersucht: das Eiweißmolekül TRAT1 (T Cell Receptor Associated Transmembrane Adaptor 1) spielt eine zentrale Rolle dabei, wie sogennante T Helfer-Zellen (eine spezialisierte Untergruppe von Immunzellen) zwischen Angriff und Selbstkontrolle unterscheiden - ein wichtiger Mechanismus, um Entzündungen einzudämmen und Autoimmunerkrankungen zu verhindern. T Helfer-Zellen sind die "Dirigenten" der Immunabwehr, indem sie die Funktion und Spezialisierung anderer Immunzellen steuern und dadurch die Immunreaktion gegen den jeweiligen Erreger "maßschneidern". Dabei gibt es effektorische T Helfer-Zellen, die aktiv gegen Eindringlinge vorgehen, und regulatorische T-Zellen (Treg), die eine übermäßige Abwehrreaktion verhindern. Wie diese Balance gesteuert wird, war bisher nur teilweise verstanden. Das Forschungsteam der Medizinischen Universität Wien rund um die Arbeitsgruppe von Ralf Schmidt und Klaus Schmetterer (Klinisches Institut für Labormedizin) konnte in dieser vom FWF geförderten Studie zeigen, dass TRAT1 wie ein Schalter in diesen Prozessen wirkt. In den "Angriffs"-Zellen (effektorischen T-Zellen) sorgt TRAT1 dafür, dass die Aktivierung kontrolliert abläuft. Wird TRAT1 mittels der Genschere CRISPR/Cas9 ausgeschaltet, werden diese Zellen zwar aktiver, verlieren aber die Fähigkeit, bestimmte Entzündungsbotenstoffe wie Interleukin-17 zu bilden. In den "Schutz"-Zellen (Treg) dagegen unterstützt TRAT1 deren bremsende Funktion - allerdings auf komplexe Weise: Es verstärkt die Unterdrückung anderer Abwehrzellen, aber nicht gleichmäßig für alle Zelltypen. Diese Daten zeigen, dass TRAT1 ein doppelter Regler des Immunsystems ist. Einerseits dämpft es übermäßige Immunaktivität, stärkt aber gleichzeitig die gezielte Immununterdrückung durch regulatorische T-Zellen. Diese in der Zellkultur ermittelten Ergebnisse haben aber auch eine hohe klinische Relevanz: in Datenreihen von Immunzellen aus Patient:nnen mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) und Systemischem Lupus Erythematodes wurden veränderte Expressionsmuster von TRAT1 festgestellt. Daraus lässt sich rückschließen, dass bei diesen Erkrankungen die Signalfilterung in T-Helfer-Zellen fehlerhaft abläuft. Die Erkenntnisse könnten langfristig auch helfen, neue zellbasierte Immuntherapien zu entwickeln - etwa maßgeschneiderte CAR-Treg-Zellen, die gezielt unerwünschte Immunreaktionen verhindern. Dies konnten wir in einem neuartigen 3-dimensionalen Zellkultur-Modell für Transplantations-Abstoßung bereits beweisen. Die Ergebnisse wurden kürzlich im Fachjournal Cell Communication and Signaling veröffentlicht.