Die Rolle der TCR Signalwege in der ALCL

Anaplastisch-großzellige Lymphome (ALCL) sind bösartige Lymphdrüsenerkrankungen, die zur Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) gehören und im Gegensatz zu anderen bösartigen Lymphdrüsenerkrankungen nur sehr selten einen T-Zell-Rezeptor (TCR) auf der Oberfläche der Tumorzellen aufweisen. Die Gründe dafür und auch für die Entstehung von ALCL sind noch unbekannt. Wir haben gezeigt, dass die Hälfte der ALCL eine normale und funktionelle TCR-Struktur aufweist. Die andere Hälfte der Tumore von ALCL-Patienten hat keinen funktionellen TCR, was auf eine abnorme Entwicklung von T-Zellen im Thymus dieser Patienten hinweist. In beiden Gruppen ist der TCR nur selten auf der Zelloberfläche vorhanden, was darauf hindeutet, dass es zwei Wege zur T-Zell-Tumorigenese gibt: antigenabhängig durch chronische Stimulation des TCR, z. B. durch Entzündungen, und antigenunabhängig. Unsere früheren Daten zeigen, dass die Bindung des TCR an ein starkes Antigen in Gegenwart des ALCL-spezifischen Krebsgens Nukleophosmin-anaplastische Lymphomkinase (NPM-ALK) die Zellteilung hemmt, während eine schwache Bindung an den TCR die Zellteilung fördert. Dies deutet darauf hin, dass die Stärke der Bindung an den TCR für die chronische Stimulation und Entwicklung von Krebszellen wichtig ist. Wir gehen daher davon aus, dass eine anhaltende Stimulierung durch Zytokine der entzündlichen Mikroumgebung dazu führt, dass beginnende Tumorzellen zu Krebszellen werden. Wir haben gezeigt, dass ALCL einen bestimmten Typ von T-Helferzellen, Th17, nachahmt, der eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen spielt und IL-17 produziert. In Übereinstimmung damit zeigen unsere vorläufigen Daten, dass Tumorzellen über den Arylkohlenwasse rstoffrezeptor (AHR) verfügen, der, wenn er durch einen Liganden aktiviert wird, das Enzym CYP1A1 aktiviert, das Arylkohlenwasserstoffe in krebserregende Chemikalien, sogenannte Epoxide, umwandeln kann. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass eine Kombination aus aktiver AHR toxische Schäden an Genen verursacht, die zusätzlich zur chronischen Stimulation des TCR die Pathogenese von ALCL vorantreiben. Die chronische Stimulation erfolgt auf zwei Arten: entweder antigenabhängig durch Aktivierung des TCR oder durch Induktion durch chronische Entzündung in der Mikroumgebung. Wir werden die Genaktivität mittels RNA-Sequenzierung auf das Vorhandensein von Zytokinen und Transkriptionsfaktoren bei ALCL untersuchen. Die Rolle der AHR bei der Zellaktivierung wird nach Verabreichung ihrer Liganden untersucht. Darüber hinaus werden wir die Auswirkungen des Verlusts verschiedener Krebsgene wie ALK und Shp1/2 auf das Überleben der Tumorzellen untersuchen, um mögliche neue Therapien zu charakterisieren. Anhand unserer einzigartigen Modellsysteme für ALCL werden wir die Mechanismen untersuchen, die die Entwicklung dieser bösartigen Erkrankung vorantreiben, und aufklären, wie sich dieser Krebs entwickelt.