Komplementaktivierung durch pentamere und hexamere IgMs

Unser menschlicher Körper ist tagtäglich jeder Menge möglicher Gefahren ausgesetzt - sei es durch mechanische Verletzungen, aber auch durch kleine, unsichtbare Substanzen, Partikel und Fremdorganismen. Das Eindringen von Kleinstlebewesen, wie etwa Bakterien, Viren, oder anderen Krankheitserregern nennt man Infektion. Glücklicherweise besitzen wir ein Abwehrsystem, das solche Fremdlinge unschädlich macht und für unser Überleben von essentieller Bedeutung ist. Dieses Abwehrsystem heißt Immunsystem und ein Teil des Immunsystems ist das sogenannte Komplementsystem. Wie bei einem stufenförmigen Wasserfall laufen, sobald das System einmal angeworfen ist, eine Menge von Reaktionen nacheinander ab, wobei die nachfolgende immer durch die vorherige ausgelöst oder, wie wir sagen, aktiviert wird. Am Ende entsteht ein Proteinkomplex, der den Krankheitserreger auflöst oder ummantelt und dadurch unschädlich macht. Bereits heute haben wir eine recht genaue Vorstellung davon, wie diese Einzelreaktionen ablaufen, müssen aber noch viele wichtige Details erforschen, um bessere, zielgerichtete Medikamente entwickeln zu können. Für die Beantwortung einer zentralen Frage werden wir mit diesem Projekt einen Beitrag leisten: wie wird der erste Schritt dieser Kaskade aktiviert und welche Feinjustierungen gibt es? Dafür werden wir das Verbindungsglied, das die Information vom Eindringling - immunologisch heißt dieser Antigen - zum ersten Baustein in der Komplementkaskade - er heißt C1q überbringt, untersuchen. Diese Botenstoffe sind oft Antikörper, die passgenau das Antigen erkennen, daran andocken und erst durch diese Bindung das Signal zur Aktivierung an C1q weitergeben. Dazu werden wir (i) sowohl unterschiedliche Antikörper als auch C1q und verschiedene Varianten davon im Labor herstellen, (ii) wir werden untersuchen, wie gut die unterschiedlichen Varianten einander erkennen können und (iii) werden dann testen, wie gut unsere selbst hergestellten Bausteine die Komplement-Kaskade anschalten können. Aus den Analysen wird man Rückschlüsse auf die wichtigen Regionen in den Proteinen ziehen können und dieses Wissen für die Erforschung von Krankheiten im Zusammenhang mit dem Komplementsystem einsetzen und die Entwicklung neuer Medikamente vorantreiben.

Menschen sind auf unserem Planeten ständig Gefahren ausgesetzt, die oft von kleinen, unsichtbaren Substanzen und Lebewesen ausgehen. Beim Eindringen von Kleinstlebewesen in den Körper spricht man von Infektionen, bei der Aufnahme von giftigen Substanzen von Intoxikationen. Glücklicherweise besitzen wir ein Abwehrsystem, das solche Fremdlinge - die übrigens auch vom Körper selbst gebildete Tumorzellen sein können - unschädlich macht. Dieses Abwehrsystem wird Immunsystem genannt, ist für das Überleben höherer Tiere von essenzieller Bedeutung und hat sich schon sehr früh in der Evolution entwickelt. Eiweißkörper, auch Proteine genannt, sind Substanzen, die viele verschiedene Aufgaben im Organismus erfüllen. Sie bilden die Basis der meisten biochemischen Reaktionen, übertragen Informationen, initiieren Reaktionen und führen verschiedenste Funktionen aus. Das Komplementsystem ist ein Teil des Immunsystems und besteht aus ca. 30 verschiedenen Proteinen. Wenn die Komplementkaskade einmal "aufgedreht" ist, reiht sich ein Aktivierungsschritt an den anderen. Am Ende entsteht ein Komplex, der den Krankheitserreger auflöst (lysiert) oder das Toxin ummantelt (opsonisiert) und es somit unschädlich macht. Betrachtet man die Aktivierungsschritte genauer, so erkennt man, dass die Struktur der einzelnen Proteine mit ihren Helices, Faltblättern und Schlaufen die Grundlage ihrer Eigenschaften und Funktionen darstellt. So ändert beispielsweise ein Protein durch das Binden eines anderen Proteins seine Struktur, sodass es von einem dritten Protein geschnitten werden kann. Dadurch ändert sich nochmals seine Funktion und es wird der nächste Schritt in der Aktivierungskaskade eingeleitet. Diese Kaskade ist wichtig, damit nicht nur ein Schritt den endgültigen Prozess bestimmt und sich dadurch Fehlfunktionen einschleichen könnten. Wir widmeten uns der Frage, wie der erste Schritt der Aktivierungskaskade initiiert wird und welche Feinjustierungen es dafür gibt. Dazu mussten wir die Verbindungsglieder zwischen dem Eindringling - immunologisch heißt dieser "Antigen" - und dem ersten Protein in der Komplementkaskade betrachten. Dieses Protein heißt C1q. Die Verbindungsproteine sind Immunglobuline, die in unserem Körper als natürliche Initiatoren für verschiedene Verteidigungsstrategien vorhanden sind. In unserem Projekt "Komplementaktivierung durch pentamere und hexamere IgMs" erforschten wir die Bindung verschiedener Immunglobuline und die Übertragung der Information auf das erste Protein in der Komplementkaskade, C1q. Im Zuge der Laborarbeiten wurden die einzelnen Proteine und auch Mutanten davon produziert. Anschließend wurden die Proteine auf ihre Bindungseigenschaften und Funktionalität untersucht. Aus den Analysen konnten Rückschlüsse auf die wichtigen Regionen im Protein gezogen werden, die sich für die Erforschung von Krankheiten und die Entwicklung neuer Medikamente nutzen lassen.