Oxidoreductase PYROXD1: myopathies, Turin und Metallom

DNA-Moleküle enthalten genetische Informationen, die über Generationen hinweg weitergeben werden. DNA enthält viele Anweisungseinheiten, genannt Gene, und um diese zu "entschlüsseln" verwenden Zellen sogenannte Transfer-RNA (tRNA) Moleküle. tRNAs werden zunächst als unreife Moleküle hergestellt, und damit diese funktionsfähig werden, gibt es viele Enzyme (Proteine, die biologische Reaktionen beschleunigen), welche tRNA-Moleküle chemisch verändern oder schneiden, und dann deren Teile wieder zusammenfügen. Unser Labor ist unter anderem für die Entdeckung eines Schlüsselenzyms in diesem Prozess bekannt, dem tRNA-Ligase-Komplex (tRNA-LC). Der tRNA-LC generiert ein reifes tRNA-Molekül, indem er zwei seiner Teile zusammenklebt. Interessanterweise ist der tRNA-LC ein sehr "altes" Enzym, das bereits in sehr frühen Lebensformen auf der Erde vorhanden war, als es noch keinen Sauerstoff in der Atmosphäre gab. Interessanterweise ist Sauerstoff für viele Enzyme hochgiftig, vor allem für diejenigen, die Metalle zur Erfüllung ihrer Aufgaben benötigen, so wie der tRNA-LC. Wir haben uns daher gefragt: Wie kann der tRNA-LC in der jetzigen, sauerstoffreichen Atmosphäre "überleben"? Wir fanden heraus, dass sich der tRNA-LC zum Schutz vor Sauerstoff zusammen mit einem "privaten Wächter" entwickelt hat: einem kaum untersuchten Protein namens PYROXD1. PYROXD1 ist für den Schutz des tRNA-LC absolut unerlässlich; darüber hinaus führen Variationen in dem Gen, das für PYROXD1 "kodiert", beim Menschen zu schweren Muskelerkrankungen (Myopathien). Wir haben kürzlich einen unerwarteten molekularen Mechanismus aufgedeckt, mit dem PYROXD1 den tRNA-LC schützt. Wir haben jedoch weiters auch Hinweise darauf, dass PYROXD1 noch andere Funktionen in unseren Zellen hat. PYROXD1 kann die zelluläre Menge von Taurin regulieren, einem Molekül, das unter anderem für die chemische Modifikation bestimmter tRNAs verantwortlich ist. In diesem Projekt werden wir diesen Zusammenhang untersuchen und prüfen, ob die Regulierung des Taurinspiegels mit Myopathien zusammenhängt. Wir haben außerdem herausgefunden, dass das Fehlen von PYROXD1 in Zellen ein großes Ungleichgewicht von Metallionen verursacht. Metallionen stehen im Zentrum fast aller biologischen Prozesse, sodass die Rolle von PYROXD1 bei deren Regulierung sehr weitreichende Auswirkungen hat. Schließlich werden wir mithilfe der Strukturbiologie auch die rätselhafte Fähigkeit von PYROXD1-Molekülen untersuchen, sich aneinander zu binden - ein Phänomen, das als Oligomerisierung bezeichnet wird und für viele menschliche Krankheiten kennzeichnend ist. Wir werden untersuchen, warum, wann und wo PYROXD1 solche Oligomere bildet und welche Bedeutung dieser Prozess für unsere Zellen hat. Ausgehend von Forschung an Transfer-RNAs, hat uns die Evolution zu PYROXD1 geführt, und wir sind schon sehr gespannt, dieses bisher sehr rätselhafte, aber wichtige menschliche Protein zu entmystifizieren und seine Rolle bei Gesundheit und Krankheit aufzudecken.