Epigenetische Kontrolle des angeborenen Immunsystems

Das angeborene Immunsystem muss in unserem Körper Krankheitserreger wie Viren und Bakterien erkennen und unschädlich machen. Eines der Merkmale, an denen das Immunsystem die Krankheitserreger erkennt, ist deren genetisches Material, die DNA oder bei manchen Viren die RNA. DNA-Methylierung ist ein essentieller epigenetischer Mechanismus, der mobile Elemente, sogenannte Transposons, in unseren Zellen in Schach hält und für die Stabilität unseres Genoms wichtig ist. Wir haben kürzlich entdeckt, dass in Mäusen, bei denen die DNA- Methylierung in der äußeren Schicht der Haut, der Epidermis, genetisch reduziert ist, massive Entzündungen kommt. Diese Immunreaktion führt zu starken strukturellen Änderungen in der Haut dieser Tiere. Das angeborene Immunsystem greift dabei in einem Vorgang, den man Autoinflammation nennt, die körpereigenen Zellen an. Wir haben Hinweise, dass durch die beeinträchtigte DNA-Methylierung in der Epidermis das Genom destabilisiert wird und DNA, die normalerweise hauptsächlich im Zellkern lokalisiert ist, plötzlich im Zytosol zu finden ist. Dort wird sie vom angeborenen Immunsystem für die DNA von Krankheitserregern gehalten. Des Weiteren führt die Reduktion der DNA-Methylierung zu einer Aktivierung der Transposons und deren RNA wird vom angeborenen Immunsystem als Zeichen einer viralen Infektion genommen. Beide Phänomene führen zu lebensbedrohenden Entzündungsreaktionen in der Haut. Diese Daten weisen darauf hin, dass DNA-Methylierung in der Epidermis einen wesentlichen Mechanismus für die Vermeidung der unerwünschten Aktivierung des angeborenen Immunsystems darstellt. In diesem Projekt werden wir die Mechanismen, die unter diesen Bedingungen fälschlicherweise körpereigene DNA und RNA als fremd erkennen, im Detail untersuchen. Dazu werden wir eine Kombination von genetischen, immunologischen und zellbiologischen Methoden verwenden. Diese Studie wird dazu beitragen, den Einfluss von epigenetischen Mechanismen in der Entstehung von autoinflammatorischen Erkrankungen besser zu verstehen. Letztlich erwarten wir uns auch neue Erkenntnisse für die Krebsforschung, da dort neuerdings Kombinationen aus epigenetischen und immuntherapeutischen Medikamenten als vielversprechende Ansätze getestet werden.

DNA-Methylierung ist ein wichtiger Mechanismus in der epigenetischen Kontrolle des angeborenen Immunsystems Das angeborene Immunsystem des Menschen ist in der Lage, Krankheitserreger wie Viren, Bakterien oder Parasiten zu erkennen und unschädlich zu machen. Es erkennt diese Erreger unter anderem anhand ihrer RNA oder DNA. Diese Nukleinsäuren existieren aber auch in den menschlichen Zellen. Daher muss das Immunsystem in der Lage sein, körpereigene Substanzen von körperfremden zu unterscheiden, um Autoinflammation oder Autoimmunerkrankungen zu vermeiden, Diesen Vorgang nennt man Self/Non-Self-Diskriminierung. Die Methylierung der DNA ist ein wichtiger epigenetischer Mechanismus in unseren Zellen. Sie kontrolliert die zellspezifische Expression von Genen. Außerdem verhindert dieser Mechanismus die Aktivierung von zelleigenen Viren, den sogenannten Transposons, die ihre Position im Genom verändern können. In diesem Projekt wurde gezeigt zeigen, dass es zu Autoinflammation und pathologischen Veränderungen in der Haut kommt, wenn es zu einer Reduktion der DNA-Methylierung durch Inaktivierung des epigenetischen Schlüsselenzyms DNA-Methyltransferase kommt. Eine derart reduzierte DNA-Methylierung verursacht aber nicht nur die Aktivierung von Transposons, sondern auch eine gewisse genomische Instabilität, die zum Auftreten von DNA außerhalb des Zellkerns als Mikronuklei führt. Diese Mikronuklei erkennt ein Hauptregulator des angeborenen Immunsystems (cGAS) fälschlicherweise als fremd bzw. "non-self" und aktiviert das Immunsystem. Die Resultate dieses Projekts sind einerseits für weitere Untersuchungen der Ursache von Autoinflammationserkrankungen relevant und könnten andererseits auch positive Effekte auf die Wirksamkeit der Immuntherapie gegen Krebs durch epigenetische Medikamente zeigen.