Der RXR-Ligand LRK071 - Mechanismus und Funktion

Damit unser Organismus funktioniert müssen Zellen relevante Informationen erhalten und darauf reagieren können. Eine Möglichkeit der Signalerkennung und -verarbeitung sind Rezeptoren, die im Zellkern lokalisiert sind und nach Ligandenbindung als Transkriptionsfaktor agieren, d.h. sie setzen die Information, dass z.B. bestimmte Stoffwechselprodukte wie Fettsäuren oder Cholesterinderivate (die als Liganden agieren) vermehrt vorhanden sind, in ein verändertes Genexpressionsmuster um. Auf diese Art und Weise kann die Zelle und damit der Organismus auf eine veränderte Stoffwechsellage reagieren. Die Tatsache, dass diese Art von Rezeptoren Liganden erkennen und binden, macht sie zu idealen Zielstrukturen für die Entwicklung von Wirkstoffen, z.B. für die Therapie von Stoffwechselerkrankungen, wie Atherosklerose. Ein bestimmter nukleärer Rezeptor, der sogenannte Retinoid-X-Rezeptor (RXR) besitzt die Eigenschaft, mit anderen nukleären Rezeptoren Heterodimere zu bilden und diese dann über entsprechende Liganden kooperativ mitzusteuern. Den Rezeptoren, die über RXR co-reguliert werden können, ist gemein, dass sie als zelluläre Sensoren für Lipidmetabolite oder Fremdstoffe (Xenobiotika) agieren und somit den Energie- und Entgiftungsstoffwechsel regulieren. Eine direkte externe Steuerung dieser Rezeptoren über synthetische stark wirksame Liganden zeigte in der Vergangenheit neben den gewünschten Wirkungen leider auch nachteilige Effekte, wie die Akkumulation von Lipiden in Leber oder Fettgewebe. RXR-Liganden, die vergleichsweise schwach wirksam sind (partielle Agonisten), könnten über eine Ko- regulation obiger Rezeptoren eine nebenwirkungsfreiere Wirksamkeit zeigen. Eine systematische Suche nach RXR-Liganden, die hauptsächlich auf Naturstoffen und Naturstoffanaloga beruhte, führte uns zu einer Substanz, die wir in zellulären Experimenten als selektiven partiellen RXR Agonisten charakterisieren konnten. In dem beantragten Projekt wollen wir uns dem genauen zellulären Wirkmechanismus dieser Substanz, die als RXR Ligand agiert, widmen und erste Daten gewinnen, die uns zeigen, ob unsere Substanz auch in einem Gesamtorganismus aktiv sein könnte. Die gewonnen Ergebnisse sollen uns nicht nur zeigen, ob unser Ligand als Ausgang für eine Arzneistoffentwicklung dienen könnte, sondern auch grundlegende Erkenntnisse liefern, die Aufschluss über die Rolle und Regulation von RXR in zellregulatorischen Prozessen liefert.