STAT5B als prognostischer Marker für Thromboserisiko in MPN

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind eine Gruppe von Blutkrebsarten, die auftreten können, wenn Blutstammzellen spezielle DNA-Mutationen erwerben. Diese Mutationen führen zu einer abnormen Vermehrung reifer Blutzellen, wie z. B. roter Blutkörperchen, weißer Blutkörperchen oder der Megakaryozyten (MK). MK sind für die Produktion der Blutplättchen verantwortlich die für die Blutgerinnung wichtig sind. Abnorme MK spielen auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung von MPN. Die am häufigsten auftretende Mutation in MPN-Patienten wird im JAK2-Protein gefunden und führt zu einer verstärkten Aktivierung des STAT5B-Proteins was das Wachstum und die Zellteilung der betroffenen Zellen fördert. Die Haupttodesursache bei MPN-Patienten sind Blutgerinnungsereignisse (Thromboembolien). Sowohl erhöhte MK als auch die JAK2-Mutation werden mit der Thromboembolie-Entwicklung in Verbindung gebracht. Es gibt auch geschlechtsspezifische Unterschiede bei MPN; Männer haben z.B. einen schwereren Krankheitsverlauf, während bei Frauen eine stärkere Vermehrung der MK-Zellen und eine höhere Rate an venösen Thrombosen beobachtet wurden. Die Gründe für diese geschlechtsspezifischen Unterschiede sind bis jetzt unbekannt. Unsere Arbeitsgruppe konnte feststellen, dass erhöhte STAT5B-Werte bei MPN- Patienten mit mutiertem JAK2 mit der Entwicklung von Thromboembolien einhergehen. Aufgrund dieser Erkenntnisse generierten wir Mäuse, die MPN entwickeln und zusätzlich erhöhte STAT5B-Werte aufweisen. Bei der Analyse dieser Mäuse entdeckten wir, dass sich unterschiedliche STAT5B-Spiegel auf den Schweregrad der Erkrankung und die Vermehrung von MK auswirken. Wir beobachteten auch auffällige geschlechtsspezifische Unterschiede, die die menschliche Krankheit widerspiegeln. In diesem Projekt werden wir unser Mausmodell aber auch Maus- und menschliche MPN-Zelllinien sowie MPN-Patientendaten verwenden, um die Auswirkung von STAT5B auf die Prognose und das Thromboserisiko von MPN zu ergründen. Wir werden auch Next-Generation-Sequencing-Technologien einsetzen, um die molekularen Funktionen von STAT5B in MPN-Zellen zu untersuchen und um herauszufinden, wie erhöhte STAT5B-Werte die beobachteten Phänotypen verursachen. Darüber hinaus wird die Verwendung des Mausmodells es uns ermöglichen, die Auswirkungen von STAT5B auf MK und Blutplättchen zu untersuchen und den Verlauf der Thromboseentwicklung in einer physiologischen Umgebung zu erforschen. Wir werden diese Experimente in Hinblick auf Geschlechterunterschiede durchführen um aufzudecken wie sich erhöhte STAT5B-Werte bei Männern und Frauen mit MPN unterschiedlich auswirken. Von diesem Projekt versprechen wir uns, STAT5B als neuen prognostischen Marker für die Einschätzung des Risikos für die Entstehung tödlicher Blutgerinnsel und des Krankheitsverlaufs bei MPN zu identifizieren. Unsere Studie könnte auch für thrombotische Erkrankungen und geschlechtsspezifische Unterschiede bei anderen Blutkrebsarten von großer Bedeutung sein.