Chromatintopologie bei der Hypermutation von Antikörpern

Eine Schädigung des Genoms ist im Allgemeinen nicht erwünscht, da sie zu Krebs und anderen Krankheiten führen kann. Folglich haben sich Zellen mit einem Arsenal von Abwehrmechanismen ausgestattet, um DNA-Schäden einzuschränken. In manchen Fällen sind Mutationen im Genom jedoch notwendig und gesundheitsfördernd. Eines der besten Beispiele hierfür ist der Prozess der somatischen Hypermutation (SHM) von Antikörper-kodierenden Genen in B-Lymphozyten oder B- Zellen. SHM verändert die Form der Antikörper und erzeugt dadurch eine enorme Vielfalt im Antikörperrepertoire. Diese Vielfalt stellt sicher, dass schützende Antikörper gegen jede Art von Krankheitserregern oder Impfstoffen gebildet werden und ist damit die Grundlage für eine langfristig robuste Immunantwort. Dieses System ist jedoch nicht perfekt und SHM kann nachteilige Folgen haben. SHM ist beispielsweise für die Bildung selbstreaktiver Antikörper (Autoantikörper) verantwortlich, die direkt an der Entstehung von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Lupus-Krankheit beteiligt sind. Darüber hinaus kann das für SHM verantwortliche Enzym, die activation induced deaminase (AID), gelegentlich auch andere Gene angreifen, einschließlich krebserregender Onkogene, wobei die resultierenden Mutationen das Fortschreiten des Krebses vorantreiben können. Somit haben B-Zellen offensichtlich die Mittel entwickelt, um SHM an die gewünschte Stelle, nämlich die Antikörpergene, zu lenken, während das Off-Target- SHM bei anderen Genen minimiert wird. Dieser Vorschlag zielt darauf ab, Schlüsselaspekte der SHM- Reaktion zu untersuchen, um ein tieferes Verständnis dafür zu erlangen, wie dieser kritische Prozess funktioniert.

Antikörper sind die einzige Grundlage für jede langfristige Immunität gegen Krankheitserreger und Impfstoffe. Verschiedene Teile des Antikörpers werden durch verschiedene DNA-Fragmente kodiert, die über große genomische Distanzen verteilt sind. Um einen Antikörper herzustellen, müssen diese Fragmente zusammengefügt werden, ein Prozess, der als Rekombination bezeichnet wird. Darüber hinaus müssen Antikörpergene mutiert werden, um die Form des Antikörpers zu verändern und ihm die Bindung an verschiedene pathogene Ziele, sogenannte Antigene, zu ermöglichen. Um all dies zu ermöglichen, muss die DNA in den 3D-Raum gefaltet werden, um alle diese Fragmente in die Nähe zu bringen, wo spezialisierte Mutations- und Rekombinationsenzyme ihre Funktion erfüllen können. In diesem Zuschussantrag wollten wir diesen Faltungsprozess verstehen, indem wir die 3D-Architektur der DNA, die die Antikörpergene kodiert, mithilfe spezieller hochmoderner Techniken untersuchten. Wir haben die 3D-Architektur erfolgreich identifiziert und wichtige Entdeckungen darüber gemacht, wie dieser architektonische Zustand aufrechterhalten wird und wie er die Mutations- und Rekombinationsprozesse unterstützt.