Biophysikalische Diversität in retinalen Ganglienzellen

Die Übertragung von Nervensignalen in lebenden Organismen funktioniert zum größten Teil durch die wiederholte Erzeugung und Weiterleitung von so genannten Aktionspotentialen. Ein Aktionspotential ist durch die schnelle De- und Repolarisierung seiner neuronalen Zellmembran charakterisiert ein Alles-oder-Nichts Prinzip. Schnelle zeitliche Abfolgen von Aktionspotentialen erzeugen den neuronalen Code unseres Nervensystems. Zwischen Nervenzellen befinden sich Synapsen, welche die eingehenden Aktionspotentiale in Signale umwandeln die in der nachfolgenden Zelle eine ausreichende Aufsummierung brauchen , um wieder in Aktionspotentiale umgewandelt zu werden. In der klassischen Sichtweise wird der neuronale Output einer Nervenzelle rein durch ihren Input beschrieben; wie die intrinsischen, biophysikalischen Eigenschaften diesen Output noch verändern ist jedoch relativ wenig erforscht. Die Fähigkeit Nervensignale zu erzeugen ist sehr variabel in verschiedenen Typen von Nervenzellen. Während manche Zellen lange, hochfrequente Sequenzen mit Aktionspotentialen generieren, können andere Zellen in Antwort auf denselben Input nur ein einziges Aktionspotential erzeugen. Die genauen biophysikalischen Eigenschaften von Nervenzellen welche für die Erzeugung von Aktionspotentialen wichtig sind, sind derzeit noch nicht vollständig erfasst, speziell ob diese Eigenschaften auch mit dem Input den jede einzelne Nervenzelle erhält korrelieren. Die Ziele dieses Projekts sind i) die Erforschung der zellulären Eigenschaften welche für den Output von neuronalen Zelltypen von großer Bedeutung sind, und ii) ob diese Eigenschaften mit den jeweiligen Inputs von Nervenzellen korrelieren. Das Projekt wird eine Vielzahl von experimentellen Methoden einsetzen, die es erlauben das Antwortverhalten von einzelnen retinalen Ganglienzellen der Mausretina zu charakterisieren. Zusätzlich werden wir die anatomischen Eigenschaften von retinalen Ganglienzellen untersuchen, um deren Beitrag zum Signaloutput festzustellen. Detaillierte Computersimulationen unterstützen die Experimente und erlauben uns den Effekt von einzelnen Eigenschaften von Nervenzellen auf den Signaloutput zu untersuchen. Die zu erwartenden Erkenntnisse dieses Projekts sind nicht spezifisch für retinale Ganglienzellen, da alle Nervenzellen dem gleichen Alles-oder-Nichts Prinzip folgen. Deshalb haben die generierten Resultate sowohl einen weitreichenden Einfluss auf die Neurowissenschaft im Allgemeinen als auch auf die detaillierten Vorgänge der neuronalen Signalerzeugung und -weiterleitung.

Ein zentraler Pfeiler dieses Forschungsprojekts ist die Entdeckung, dass Ganglienzellen der Netzhaut (retinal ganglion cells, RGCs), die wichtigsten Ausgangsneuronen der Netzhaut, ihre ausgeprägten intrinsischen elektrophysiologischen Eigenschaften beibehalten, selbst wenn vorgelagerte Photorezeptoren, also Zellen, die Licht in neuronale Signale umwandeln, degeneriert sind. Die Projektergebnisse zeigen, dass RGCs jeweils einzigartige interne "Aktionspotential-generierende" Eigenschaften besitzen, die trotz des Verlusts normaler visueller Eingaben stabil bleiben. Diese intrinsischen Unterschiede in der Art und Weise, wie jeder Zelltyp elektrische Signale auslöst und formt, spiegeln die Rolle wider, die sie für ein gesundes Sehvermögen spielen, was darauf hindeutet, dass die Ausgangsschicht der Netzhaut einen robusten Funktionsplan bewahrt. Diese Erkenntnis ist von entscheidender Bedeutung: Sie bedeutet, dass die Netzhaut selbst bei fortgeschrittener Erkrankung eine bedeutungsvolle Zellstruktur beibehält, die künstliche Sehsysteme nutzen können. Anstatt zu versuchen, die gesamte Sehbahn nachzubilden, können zukünftige Prothesentechnologien direkt auf diese erhaltenen Zelltypen zurückgreifen und dabei die natürliche Arbeitsteilung der Netzhaut berücksichtigen. Die Ergebnisse zeigen auch, dass verschiedene RGC Typen anhand ihrer Spike-Eigenschaften identifiziert und gruppiert werden können. Während RGCs hauptsächlich über visuelle Stimulation klassifiziert werden, zeigen wir, dass sich auch ihre intrinsischen Eigenschaften voneinander unterscheiden und dass diese Unterschiede auf synaptische Eingaben abgestimmt sein könnten. Aufbauend auf dieser biologischen Grundlage untersuchten wir, wie diese RGCs mit weitaus größerer Präzision stimuliert werden können, was ein wesentlicher Schritt in Richtung hochauflösender Netzhautprothesen ist. Mehrere Studien zeigen, dass sowohl ultrakurze elektrische Impulse als auch niederfrequente Sinuswellenformen die RGC-Zellkörper aktivieren können, ohne ihre Axone zu triggern, wodurch die Ausbreitung unerwünschter Aktivierungen reduziert wird, die seit langem das von aktuellen Implantaten erzeugte "Bild" verschwimmen lassen. Zusammen übersetzen diese Stimulationsinnovationen die biologischen Erkenntnisse, stabile, identifizierbare RGC-Typen, in praktische Strategien, um jeden Typ mit maßgeschneiderten Signalen anzusprechen. Durch die Kombination des Verständnisses der intrinsischen Funktionsweise von RGCs mit Technologien, die sie selektiv ansprechen können, weist diese Arbeit den Weg zu Netzhautprothesen, die nicht nur das Sehvermögen wiederherstellen, sondern auch die natürliche Rechenarchitektur der Netzhaut respektieren und nutzen.