Transporter-mediierter Efflux als therapeutische Strategie

Neuropsychiatrische Störungen betreffen weltweit eine Milliarde Menschen und stellen daher eine große sozioökonomische Belastung für Gesundheitssysteme und Gesellschaften dar. In vielen Fällen ist das Gleichgewicht der Neurotransmitter gestört; Monoamintransporter spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Neurotransmitter-Homöostase. Transporter sind an der Wiederaufnahme von Neurotransmittern nach ihrer quantitativen Freisetzung in das Terminal beteiligt. Verschiedene Wirkstoffe zielen auf diese Transporter ab, darunter klinisch relevante Medikamente wie Antidepressiva, aber auch Missbrauchsdrogen wie Psychostimulanzien einschließlich Kokain und Amphetamine. Medikamente, die den Serotonin-Transporter hemmen, werden in großem Umfang zur Behandlung neuropsychiatrischer Störungen eingesetzt, zeigen jedoch einen verzögerten Beginn der therapeutischen Wirkung und eine relativ große Zahl von Non-Respondern. Diese Wirkung könnte auf Rückkopplungsmechanismen zurückzuführen sein, an denen die serotonergen präsynaptischen Autorezeptoren beteiligt sind. Im vorliegenden Projekt stellen wir die Hypothese auf, dass die Verwendung von Wirkstoffen, die Serotonin unabhängig von der Exozytose freisetzen und unempfindlich gegenüber Rückkopplungsschleifen an den Autorezeptoren sind, als schnell wirkende SERT-Modulatoren therapeutische Vorteile gegenüber klassischen Antidepressiva versprechen könnten. Wir werden mehrere Methoden und Ansätze in einer iterativen Strategie kombinieren: Die experimentellen In-vitro-Ansätze werden hauptsächlich biochemische Tracer-Flux-Experimente, Fluoreszenz-Kalzium-Indikatoren zur Messung der Rezeptoraktivität und Zelltoxizitäts-Assays verwenden. Um das therapeutische Potenzial unseres Ansatzes zu bewerten, werden klassische Verhaltensparadigmen mit der kürzlich entwickelten automatisierten Aufmerksamkeitsverschiebungsaufgabe und der Emotionserkennungsaufgabe bei Mäusen kombiniert. Wildtyp-Mäuse und genetische Modelle neuropsychiatrischer Störungen werden zu einem späteren Zeitpunkt untersucht, einschließlich der Aufklärung geschlechtsspezifischer Effekte. Um die therapeutische Wirkung mit spezifischen neuronalen Schaltkreisen zu korrelieren, werden parallel zur Verhaltensanalyse funktionelle Assays wie Faserphotometrie, Mikrodialyse und Optogenetik durchgeführt, um kausale Wirkungsbeziehungen zu definieren. Der Serotonin-Transporter ist ein wichtiges klinisches Ziel. Trotz der zahlreichen Studien, die die Funktionen der SERT-Aufnahme untersuchen, ist der SERT-vermittelte Efflux noch weitgehend unerforscht. Das Minimalziel des Forschungsvorhabens besteht darin, zu verstehen, ob der SERT- Umkehrtransport eine bessere Wirksamkeit hat als die SERT-Blockade durch klassische Hemmstoffe. Ziel ist es, eine neue therapeutische Strategie zu entwickeln, die ein validiertes Zielmedikament nutzt, um die Behandlungsmöglichkeiten für neuropsychiatrische Störungen zu verbessern.