Transporter-mediierter Efflux als therapeutische Strategie

Neuropsychiatrische Störungen betreffen weltweit eine Milliarde Menschen und stellen daher eine große sozioökonomische Belastung für Gesundheitssysteme und Gesellschaften dar. In vielen Fällen ist das Gleichgewicht der Neurotransmitter gestört; Monoamintransporter spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Neurotransmitter-Homöostase. Transporter sind an der Wiederaufnahme von Neurotransmittern nach ihrer quantitativen Freisetzung in das Terminal beteiligt. Verschiedene Wirkstoffe zielen auf diese Transporter ab, darunter klinisch relevante Medikamente wie Antidepressiva, aber auch Missbrauchsdrogen wie Psychostimulanzien einschließlich Kokain und Amphetamine. Medikamente, die den Serotonin-Transporter hemmen, werden in großem Umfang zur Behandlung neuropsychiatrischer Störungen eingesetzt, zeigen jedoch einen verzögerten Beginn der therapeutischen Wirkung und eine relativ große Zahl von Non-Respondern. Diese Wirkung könnte auf Rückkopplungsmechanismen zurückzuführen sein, an denen die serotonergen präsynaptischen Autorezeptoren beteiligt sind. Im vorliegenden Projekt stellen wir die Hypothese auf, dass die Verwendung von Wirkstoffen, die Serotonin unabhängig von der Exozytose freisetzen und unempfindlich gegenüber Rückkopplungsschleifen an den Autorezeptoren sind, als schnell wirkende SERT-Modulatoren therapeutische Vorteile gegenüber klassischen Antidepressiva versprechen könnten. Wir werden mehrere Methoden und Ansätze in einer iterativen Strategie kombinieren: Die experimentellen In-vitro-Ansätze werden hauptsächlich biochemische Tracer-Flux-Experimente, Fluoreszenz-Kalzium-Indikatoren zur Messung der Rezeptoraktivität und Zelltoxizitäts-Assays verwenden. Um das therapeutische Potenzial unseres Ansatzes zu bewerten, werden klassische Verhaltensparadigmen mit der kürzlich entwickelten automatisierten Aufmerksamkeitsverschiebungsaufgabe und der Emotionserkennungsaufgabe bei Mäusen kombiniert. Wildtyp-Mäuse und genetische Modelle neuropsychiatrischer Störungen werden zu einem späteren Zeitpunkt untersucht, einschließlich der Aufklärung geschlechtsspezifischer Effekte. Um die therapeutische Wirkung mit spezifischen neuronalen Schaltkreisen zu korrelieren, werden parallel zur Verhaltensanalyse funktionelle Assays wie Faserphotometrie, Mikrodialyse und Optogenetik durchgeführt, um kausale Wirkungsbeziehungen zu definieren. Der Serotonin-Transporter ist ein wichtiges klinisches Ziel. Trotz der zahlreichen Studien, die die Funktionen der SERT-Aufnahme untersuchen, ist der SERT-vermittelte Efflux noch weitgehend unerforscht. Das Minimalziel des Forschungsvorhabens besteht darin, zu verstehen, ob der SERT- Umkehrtransport eine bessere Wirksamkeit hat als die SERT-Blockade durch klassische Hemmstoffe. Ziel ist es, eine neue therapeutische Strategie zu entwickeln, die ein validiertes Zielmedikament nutzt, um die Behandlungsmöglichkeiten für neuropsychiatrische Störungen zu verbessern.

Weiterer Forschungskontext / theoretischer Rahmen Neuropsychiatrische Störungen betreffen weltweit eine Milliarde Menschen und stellen daher eine erhebliche sozioökonomische Belastung für Gesundheitssysteme und Gesellschaften dar. In vielen Fällen ist das Gleichgewicht der Neurotransmitter gestört; Monoamin-Transporter sind an der Wiederaufnahme von Neurotransmittern in den Terminal nach der quantalen Freisetzung beteiligt und daher entscheidend für die Regulierung der Neurotransmitter-Homöostase. Verschiedene Wirkstoffe zielen auf diese Transporter ab, darunter klinisch relevante Medikamente wie Antidepressiva, aber auch Suchtmittel wie Psychostimulanzien, darunter Kokain und Amphetamine. Medikamente, die den Serotonintransporter hemmen, werden häufig zur Behandlung neuropsychiatrischer Störungen eingesetzt, zeigen jedoch eine verzögerte therapeutische Wirkung und eine relativ hohe Anzahl von Nicht-Respondern. Dieser Effekt könnte auf Rückkopplungsmechanismen zurückzuführen sein, an denen die serotonergen präsynaptischen Autorezeptoren beteiligt sind. Hypothesen/Forschungsfragen Wir stellen die Hypothese auf, dass der Einsatz von Wirkstoffen, die Serotonin auf exozytoseunabhängige Weise freisetzen und unempfindlich gegenüber Autoreseptor-Rückkopplungsschleifen sind, als schnell wirkende SERT-Modulatoren fungieren und therapeutische Vorteile gegenüber klassisch verabreichten Verbindungen zur Auslösung einer serotonergen Modulation versprechen könnten. Methoden Wir haben mehrere Methoden und Ansätze in einer iterativen Strategie kombiniert: Experimentelle In-vitro-Ansätze werden hauptsächlich biochemische Tracerfluss-Experimente, Fluoreszenz-Kalziumindikatoren zur Messung der Rezeptoraktivität und Zelltoxizitätstests umfassen. Um das therapeutische Potenzial unseres Ansatzes zu bewerten, wurden klassische Verhaltensparadigmen mit der kürzlich entwickelten automatisierten Aufmerksamkeitsverschiebungsaufgabe und der Emotionserkennungsaufgabe bei Mäusen kombiniert. Es wurden Wildtyp-Mäuse untersucht, einschließlich der Aufklärung geschlechtsspezifischer Effekte. Um den therapeutischen Effekt mit bestimmten neuronalen Schaltkreisen zu korrelieren, wurden außerdem funktionelle Assays wie Faserbeschichtung, Chemogenetik und Optogenetik durchgeführt oder werden durchgeführt, um kausale Zusammenhänge zu definieren. Innovation Der Serotonintransporter ist ein wichtiges klinisches Ziel. Trotz der Vielzahl von Studien, die sich mit den Aufnahmefunktionen von SERT befassen, ist der SERT-vermittelte Ausfluss jedoch noch weitgehend unerforscht. Das Mindestziel des Forschungsvorhabens ist es, zu verstehen, ob der SERT-Reverse-Transport zur Modulation soziokognitiver Funktionen genutzt werden kann. Die Vision ist es, eine neue therapeutische Strategie unter Verwendung eines validierten Wirkstoffziels zu etablieren, um die Behandlungsmöglichkeiten für neuropsychiatrische Störungen zu verbessern. Beteiligte Hauptforscher Der für seine Forschung zu Neurotransmitter-Transportern bekannte Hauptforscher Sitte leitet das Projektteam und ist für alle In-vitro-Assays verantwortlich. Der internationale Kooperationspartner Papaleo, ein renommierter Experte für translationale neuropsychiatrische Forschung, ist für alle In-vivo-Experimente verantwortlich.