Metallbasierte doppelt aktivierbare ALK-Inhibitor Prodrugs

Jede/r vierte EinwohnerIn Österreichs entwickelt im Laufe seines Lebens eine Krebserkrankung. Diese Erkrankungen führen sowohl zu starken Einschränkungen in der Lebensqualität der Patienten und zu einer enormen Belastung des österreichischen Gesundheitssystems. Krebs ist ein Sammelbegriff für viele unterschiedliche Erkrankungen, die alle auf genetischen Veränderungen von Zellen beruhen. Solche Veränderungen erlauben es Ihnen, Eigenschaften zu erhalten, die gesunde Zellen nicht besitzen beispielsweise ein ungehindertes Zellwachstum (Bildung von Tumoren), die Fähigkeit in umliegendes Gewebe einzudringen (Invasiveness) und die Bildung von Zellen, die sich aus diesem Zellverband lösen, an anderen Orten im Körper festsetzen und dort weiterwachsen können (Metastasierung). Die Entwicklung dieser Eigenschaften beruht, unter anderem, auf der vermehrten Produktion einer gewissen Art von Enzymen, den sogenannten Tyrosinkinasen. Seit Beginn des neuen Jahrtausends dienen diese Enzyme als Angriffspunkte für die moderne Chemotherapie durch kleine, synthetische Moleküle (beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren) oder monoklonale Antikörper den sogenannten targeted therapeutics. Da diese Enzyme jedoch auch in gesunden Körperzellen vorkommen, hat eine Behandlung mit solchen Wirkstoffen mitunter starke unerwünschte Wirkungen, die bis zu einem Abbruch der Therapie führen können. Aufgrund der starken unerwünschten Wirkungen ist es zudem selten möglich, mehrere Tyrosinkinaseinhibitoren gleichzeitig und in hohen Dosen zu verwenden. Eine Möglichkeit Nebenwirkungen zu reduzieren, ist die Anwendung eines sogenannten Prodrug- Konzepts, bei dem ein Wirkstoff mit einer chemisch aktivierbaren Maskierungseinheit verändert wird. Diese Einheit soll in gesunden Zellen stabil sein, die biologische Wirksamkeit des Wirkstoffes unterdrücken und erst in Tumorzellen aktiviert werden. Tumorzellen besitzen aufgrund ihrer erwähnten veränderten biologischen Eigenschaften auch Merkmale, die gesunde Körperzellen nicht besitzen und ausgenutzt werden können, um die Wirkstoffe freizusetzen (z.B. andere pH-Werte oder abgestorbene Zellbereiche im Inneren eines Tumors). Die Entwicklung solcher Maskierungseinheiten ist jedoch aufwändig und beruht meist auf einem trial and error-Prinzip, wodurch große Substanzbibliotheken zeitintensiv aufgebaut werden müssen, was hohe Kosten verursacht und eine große Menge an Ressourcen verbraucht. Während dieses Projektes soll ein Prozess entwickelt werden, diese Maskierungseinheiten zuerst computerstützt modellieren und anschließend deren berechneten Eigenschaften miteinander vergleichen zu können. Aus einer großen Menge dieser Modellsubstanzen sollen die vielversprechendsten Kandidaten synthetisiert, auf ihre biochemischen und biologischen Eigenschaften untersucht und mit den berechneten Werten verglichen werden. Dadurch kann der synthetische Aufwand minimiert und ein Prozess geschaffen werden, um anhand der chemischen Struktur direkt auf wichtige Eigenschaften für die Aktivierbarkeit der Moleküle schließen zu können. Der große Unterschied zu bisherigen Herangehensweisen stellt die intensive Einbindung von computergestützten Methoden in der rationalen Prodrug-Entwicklung dar. Das Ziel ist die Entwicklung potentieller Chemotherapeutika, die weniger Nebenwirkungen aufweisen als die bisher in der Klinik zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren.