METALL-TORE wie Schwermetalle in menschliche Zellen gelangen

Der menschliche Körper interagiert auf vielfältige Weise mit der Umwelt. Der Körper, seine Organe, die Gewebe und die Zellen passen sich an ihre Umgebung an. Zellen sind von einer Membran umgeben, die die genetische Identität der Zelle und ihr Stoffwechselmilieu bewahrt. Die Aufnahme und Abgabe chemischer Stoffe aus der Umgebung erfolgt durch die Aktivität von Transportern, die die Membranen durchdringen. Membranen sind somit die Schnittstelle zwischen Zellstoffwechsel und Umwelt. Der Stoffwechsel und damit viele biochemische Prozesse in der Zelle werden durch Metalle beeinflusst. Für viele Reaktionen in der Zelle sind Metalle unerlässlich, aber gleichzeitig sind sie potenziell sehr gefährlich, da Metallvergiftungen ein ernsthaftes Gesundheitsproblem darstellen. Noch immer sterben viele Menschen an Metallvergiftungen und Metalle sind für die meisten nicht- genetisch bedingten geistigen Behinderungen verantwortlich, tragen zu mehreren Krebsarten und auch Problemen während der Entwicklung bei. Metalle können enzymatische Reaktionen verändern, den zellulären Redoxhaushalt beeinträchtigen und dadurch Proteine, Lipide und DNA schädigen, was zu einer mutagenen Wirkung auf das Genom führen kann. Bei vielen Metallen wissen wir derzeit nicht, wie sie in die Zelle aufgenommen oder wieder abgegeben werden. Daher ist unser Wissen, um Metallvergiftungen zu verstehen und zu mindern begrenzt. Es ist daher wichtig zu untersuchen, wie Metalle in Zellen ein- und austreten. Durch die Untersuchung von Metalltransportern werden wir die Selektivität und Spezifität für die Metallaufnahme und deren Abgabe charakterisieren. Wir werden untersuchen, ob und wie Metalltransporter zur Metallhomöostase der Zelle beitragen. Wir werden zwei Arten von Membrantransportern untersuchen, die größte Familie von Transportern, Solute Carrier Proteins (SLCs), die 446 verschiedene Transporter für kleine Moleküle umfasst, und 40 P- Type ATPases, also ATP-getriebene Pumpen, in Kombination mit 14 verschiedenen Metallen (Pb, Cu, Al, Cd, Se, Ni, Cr, Mn, As, Hg, Mo, Co, Ag, V). Durch genetische Loss-of-Function-Screens mit der CRISPR/Cas9-Technologie werden wir feststellen, welcher dieser 486 Transporter für die Aufnahme welches Metalls verantwortlich ist. Die Treffer aus dem Screen werden biochemisch validiert, um Aktivität, Selektivität und Spezifität der verschiedenen Transporter für die einzelnen Metalle zu bestimmen. Wir hoffen, jedem Metall einen oder mehrere Transporter zuordnen zu können. Da hohe Konzentrationen von Metallen Zellen töten, werden wir untersuchen, wie die Störung der Transporteraktivität auf zellulärer Ebene Resistenz gegen Metallvergiftung verleihen kann. Mit dem Wissen, welche Transporter bei der Vergiftung (und Entgiftung) von Zellen eine Rolle spielen, könnten zukünftige Strategien entwickelt werden, um Zellen pharmakologisch vor Metallvergiftungen zu schützen. Zusammengefasst, planen wir die Metallaufnahme besser zu verstehen und somit Vergiftungen zu verhindern.