Regulatorische Mechanismen antifungaler Azolresistenz

Schätzungen zufolge sterben jährlich mehr als 1,5 Millionen Menschen an Pilzerkrankungen, wobei die Dunkelziffer deutlich höher zu sein scheint. Zu den tödlichsten Erregern zählen dabei Schimmelpilzpathogene der Gattung Aspergillus. Die Anzahl an Antimykotika zur Behandlung von Infektionen dieser Pilze, auch Aspergillose genannt, ist im Wesentlichen auf drei Medikamentklassen beschränkt. Die am häufigsten eingesetzten Medikamente gehören zur Klasse der Azole, allerdings entwickelt sich die starke Zunahme und Verbreitung von azol- resistenten Aspergillus-Isolaten zu einem immer größer werdenden Problem. Dies stellt eine große Gefährdung für das Gesundheitssystem dar und betrifft vor allem Patienten mit geschwächtem Immunsystem. Limitierte Möglichkeiten zur Behandlung von Aspergillose sowie die starke Verbreitung von Resistenz heben die Dringlichkeit, antifungale Forschung voranzutreiben, deutlich hervor. Azol-Antimykotika blockieren einen essentiellen enzymatischen Schritt in der Biosynthese von Ergosterin. Ergosterin hat eine ähnliche Funktionen wie Cholesterin in menschlichen Zellen. Die Inhibition dieses Schrittes, welcher durch das Enzym Cyp51 katalysiert wird, hemmt infolge das Pilzwachstum. Zu den häufigsten Mechanismen der Resistenz zählen solche, die zu einer Überexpression von Cyp51 führen. Da die derzeitigen Azol-basierenden Medikamente auf Cyp51 abzielen, weisen Isolate, die das Enzym vermehrt exprimieren, erhöhte Resistenz gegen die meisten klinisch eingesetzten Azole auf. In den letzten Jahren wurden weitere Enzyme der Ergosterin Biosynthese identifiziert, deren erhöhte Aktivität die Azol-Resistenz ansteigen lässt. Ein zentrales Ziel dieses Projekts ist die molekulare Entschlüsselung von Mechanismen der Azol-Resistenz in Aspergillus. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf Resistenz, die auf veränderter Expression spezifischer Ergosterin-Biosynthesegenen beruht. Dies kann beispielweise durch Mutationen von regulatorischen DNA Elementen dieser Gene hervorgerufen werden. Mittels neu entwickelter molekularer Werkzeuge, darunter eine Multigenexpressionsplattform in Aspergillus, werden in diesem Projekt vor allem auch Resistenzmechanismen analysiert, deren Grundlage auf veränderter Expression multipler Gene basiert. Erkenntnisse aus diesem Projekt sollen zur Optimierung und Entwicklung von neuartigen Therapieansätzen gegen Aspergillose beitragen.