Pharmakodynamik der rekombinanten humanen Diaminoxidase

Anaphylaxie ist eine Reaktion des Körpers auf Medikamente, Insektenstiche, Nahrung oder andere unbekannte Umwelteinflüsse. Diese Auslöser führen zu einer explosions-artigen Freisetzung von Histamin aus zellulären Speichern, was lebensbedrohliche Folgen für den Organismus haben kann. Die Blutgefäße erweitern sich und das Herz hat Probleme den Blutkreislauf aufrecht zu erhalten. Im schlimmsten Fall kommt es zu einem Zusammenbruch des Blutkreislaufes und/oder schwerer Atemnot. Leider ist bis jetzt nur eine Linderung der Folgen möglich, zum Beispiel mittels künstlichen Adrenalins, welches die Blutgefäße wieder zusammenziehen lässt, oder Antihistaminika, die nach Einnahme die Andockstellen von Histamin blockieren. Während Adrenalin starke lebensbedrohliche Nebenwirkungen verursachen kann und Antihistaminika nur bei verhältnismäßig geringen Histaminspiegeln helfen können, liegt unser Fokus darauf, das freigesetzte Histamin schnell und komplett abzubauen. Dadurch wird die Ursache entfernt und nicht nur die Symptome behandelt. Man würde viel weniger oder gar kein Adrenalin mehr benötigen. Der Körper besitzt bereits eine Methode, um Histamin in eine inaktive Form umzuwandeln: das Enzym Diaminoxidase (DAO). Dieses wird auch als Reaktion auf einen Histaminausstoß freigesetzt, jedoch ist es manchmal inaktiv, oder die Menge an Histamin ist einfach zu groß um rechtzeitig abgebaut zu werden. Unsere Herangehensweise ist es also den Körper mittels künstlich erzeugter DAO beim Abbau von Histamin zu unterstützen. Unsere Arbeitsgruppe hat es bereits geschafft eine hochaktive und sehr reine Diaminoxidase herzustellen, die durch eine Mutation sogar länger im Blut bleibt als die natürliche, die bereits nach wenigen Minuten nicht mehr nachweisbar ist . Unsere Hypothese ist es, die erhöhten Histaminwerte und die daraus folgenden schwerwiegenden Probleme, mittels der künstlichen Diaminoxidase besser, weil an der Ursache, behandeln zu können, als mittels Adrenalins und Antihistaminika. Wir werden an einem Tiermodell mit Meerschweinchen testen, wie sich die Histamin-induzierten Symptome mittels DAO Zugabe verbessern lassen. Weiters berechnen wir, wie lange DAO im Tierkörper zirkuliert, was uns hilft Vorhersagen für den Menschen zu treffen. Als letztes vergleichen wir den Einsatz der DAO mit dem von Adrenalin und Antihistaminika, wo wir erwarten, dass DAO sowohl akut als auch über längere Zeit Histamin abbaut und die Symptome lindert. Histamin als Ursache der Anaphylaxie im Menschen zu bekämpfen, mag zunächst als der logische Schritt erscheinen, doch waren die Möglichkeiten dies zu untersuchen bis jetzt begrenzt. Die von uns entwickelte Diaminoxidase schafft es mit ihrer erhöhten Reinheit und verlängerten Wirkungsdauer den Weg zu einem Medikament zu ebnen, sowohl bei akutem, als auch bei c hronischem Histaminausstoß.

Dieses Projekt untersuchte einen neuen Ansatz zur Behandlung gefährlicher Histaminreaktionen mithilfe einer veränderten rekombinanten humanen Diaminoxidase, also eines Enzyms, das Histamin abbaut und von der Medizinischen Universität Wien patentiert wurde. Die Ergebnisse legen nahe, dass dieses Enzym eines Tages eine wirksamere Behandlung für schwere, allergieähnliche Reaktionen sein könnte als die derzeitigen Standardoptionen. Was untersucht wurde Die erste Studie (doi: 10.1007/s00011-023-01783-3) prüfte, ob eine veränderte Form des Enzyms die Wirkung einer kontinuierlichen Histamininfusion bei Meerschweinchen blockieren kann. Dieses Modell wurde gewählt, weil Meerschweinchen auf Histamin dem Menschen ähnlicher reagieren als Mäuse oder Ratten. Die zweite Studie (doi: 10.1007/s00011-026-02297-4) verwendete ein schwereres Modell: Die Meerschweinchen erhielten eine Histamindosis, die Schock, Lungenversagen und oft Tod auslöste. Dadurch konnte das Enzym mit Adrenalin verglichen werden, eine derzeit empfohlenen, aber weiterhin nicht ausreichend belegten Therapie bei Anaphylaxie. Wesentliche Ergebnisse In beiden Studien senkte das Enzym die Menge an Histamin im Blut und verringerte die schädlichen Wirkungen im Körper. In der ersten Arbeit reduzierte das Enzym den beschleunigten Herzschlag und minderte den Abfall der Körpertemperatur. In der zweiten Arbeit verbesserte es nicht nur Herzfrequenz und Sauerstoffwerte, sondern verhinderte auch Schock und senkte die Sterblichkeit deutlich. Die nützlichen Effekte zeigten sich auch dann, wenn das Enzym erst nach Auftreten der Symptome verabreicht wurde. Im Gegensatz dazu war intramuskuläres Adrenalin nicht wirksam. Warum das wichtig ist Histamin ist der wichtigste Auslöser akuter, schwerer allergischer Reaktionen, wie der Anaphylaxie. Die derzeitigen Notfallbehandlungen wie Adrenalin, Antihistaminika und Steroide entfernen Histamin selbst nicht, was ihre Wirkung bei schweren Fällen wie Anaphylaxie oder schweren Asthmaanfällen begrenzt. Diese Studien weisen auf eine andere Strategie hin: den schädlichen Botenstoff direkt abzubauen, bevor er weiteren Schaden anrichten kann. Was die Ergebnisse nahelegen Zusammen zeigen die beiden Arbeiten, dass das veränderte Enzym auch bei hohen Histaminkonzentrationen wirksam blieb, welche die Wirkung von Antihistaminika leicht überfordern können (doi: 10.1016/j.drudis.2025.104383). Die erste Studie hilft dabei, einen Dosisbereich für Studien am Menschen festzulegen, während die zweite darauf hindeutet, dass das Enzym Adrenalin bei schwerem durch Histamin verursachten Schock überlegen ist. Besonders wichtig ist das, weil eine kürzlich durchgeführte Studie am Menschen zeigte, dass intramuskuläres Adrenalin den histaminvermittelten Schock bei den meisten Teilnehmenden nicht umkehren konnte, und zwar bei Histaminkonzentrationen, die denen einer Anaphylaxie Grad 4 nach Insektenstichen ähneln (doi: 10.1111/all.70277). Diese Ergebnisse machen den Ansatz vielversprechend für zukünftige Behandlung von Patientinnen und Patienten, insbesondere bei lebensbedrohlichen allergischen Reaktionen wie Anaphylaxie oder schweren Asthmaexazerbationen. Einfach gesagt Man kann sich Histamin als den "Funken" vorstellen, der eine schwere allergische Reaktion entzündet. Diese Studien testeten einen biologischen "Feuerlöscher", der diesen Funken selbst beseitigt - und bei Tieren wirkte er besser als Adrenalin, das empfohlene Notfallmedikament bei Anaphylaxie.