Bildung von Genom Kompartimenten durch LAP2a und Lamine

Das Genom von Säugetierzellen befindet sich im Zellkern. Es enthält den Bauplan für die Bildung der unterschiedlichen Zelltypen, Gewebe und Organe in unserem Körper. Diese Information ist in etwa 30.000 Genen im Genom gespeichert. Eine bestimmte Kombination von Genen muss aktiviert werden, um einen bestimmten Zelltyp zu machen, während andere, nicht gebrauchte Gene stabil deaktiviert werden müssen. Diese komplexe Regulation der Gene ist essentiell für die Bildung und Funktion der Gewebe. Genregulation wird auf mehreren Ebenen durchgeführt. Einerseits gibt es Faktoren, die bestimmte Gene direkt an- oder ausschalten können, anderseits spielt die Verpackung des Genoms und die genaue Position der Gene im 3-dimensionalen Raum des Zellkerns eine Rolle. Dieser letzte Mechanismus ist aber noch weitgehend unbekannt. In unserem Projekt wollen wir diesen Regulationsmechanismus aufklären, indem wir uns auf Kernkomponenten konzentrieren, die sogenannten Lamine. Lamine kommen in mehreren Varianten vor. An der Kernhülle bilden sie stabile Netzwerke, die dicht gepackte Genombereiche an der Kernperipherie verankern und damit wesentlich zur stabilen Deaktivierung von Genen in diesen Bereichen beitragen. Wir haben in unseren bisherigen Forschungsarbeiten noch eine zweite Variante von Laminen gefunden, die im Inneren des Zellkerns liegen und, zusammen mit einem Bindungspartner, dem sogenannten Lamin-assoziierten Protein 2alpha (LAP2a), an Genomabschnitte binden, die weniger dicht verpackt sind und viele aktive Gene enthalten. Wenn diese Lamine im Kerninneren fehlen kommt es zu einer falschen Regulation der Gene und zu Defekten in der Gewebsbildung, und Mutationen in Laminen und LAP2a können genetische Erkrankungen auslösen, welche zahlreiche Gewebe und Organe betreffen können, darunter Muskel, Herz und Fettgewebe. In unserem Projekt wollen wir den noch unbekannten Mechanismus aufklären, wie diese Lamine zusammen mit LAP2a Gene regulieren. Wir werden die genauen Genomabschnitte identifizieren, wo diese Komponenten binden, und untersuchen ob bestimmte Eigenschaften der Lamine oder der Genomabschnitte diese Interaktion beeinflussen. Wir werden untersuchen, ob die Bindung von Laminen und LAP2a an diese Genomabschnitte die Bildung von Genomkompartimenten fördert, die durch die Bildung von Querverbindungen zwischen unterschiedlichen Genomabschnitten die 3- dimensionale Organisation des Genoms bestimmen können. Ein alternativer Mechanismus, den wir untersuchen wollen, ist eine mögliche Rekrutierung von Genregulationskomponenten in diese auf Lamin basierenden Genomkompartimente, die Gene direkt aktivieren oder deaktivieren können. Wir erwarten, dass unsere Ergebnisse einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der komplexen Funktionen von Laminen in der Genomorganisation und Genregulation liefern können. Diese neuen Erkenntnisse werden es auch ermöglichen, die Entstehung und Behandlung von Krankheiten, die durch Lamin Mutationen verursacht werden, besser zu verstehen.