Zelluläre Funktion(en) und Abbaumechanismen von TRIM52

Durch die Evolution haben Menschen und andere höhere Primaten Wege entwickelt, um ihre immer komplexer werdenden Körper zu erhalten. Ein wichtiger Aspekt dabei ist, ihr Erbgut vor Schäden während der Zellvermehrung zu schützen. Die vollständige Aufklärung des humangenetischen Codes hat es Wissenschaftlern ermöglicht, Faktoren zu identifizieren, die sich in der menschlichen Evolution schnell entwickelt haben und als solche möglicherweise wichtige Funktionen bei der Regulierung humanspezifischer Funktionen erfüllen. Einer dieser sich schnell entwickelnden Faktoren heißt TRIM52. Wir haben herausgefunden, dass TRIM52 dafür sorgt, dass das menschliche Erbgut die DNA korrekt repliziert wird und dass sich Zellen, in denen TRIM52 experimentell entfernt wird, nicht mehr korrekt vermehren können. Interessanterweise fanden wir heraus, dass Zellen TRIM52 zwar ständig produzieren, es aber fast umgehend wieder abgebaut wird. Dies hat die Frage aufgeworfen, warum Zellen viel Energie aufwenden, um etwas zu produzieren, das direkt wieder abgebaut wird. Dieses Projekt zielt darauf ab, die spezifischen zellulären Wege zu identifizieren, die helfen, unsere DNA zu replizieren, welche von TRIM52 kontrolliert werden, und wie. Darüber hinaus zielt das Projekt darauf ab, aufzuklären, wie Zellen TRIM52 schnell abbauen und warum dies für seine Zellfunktion wichtig ist. Langfristig werden die Ergebnisse dieser Studie zu unserem Verständnis der Strategien beitragen, die sich im Menschen entwickelt haben, um unseren komplexen Körper zu unterstützen, Systeme, die Schäden an unserem genetischen Material und damit Krebs verhindern.

Ein menschenspezifisches Protein schützt unsere DNA - und Zellen bauen es fast so schnell ab, wie sie es herstellen. Jede Zelle enthält Tausende Proteine mit spezifischen Aufgaben. Um gesund zu bleiben, kontrollieren Zellen die Proteinmengen, indem sie überschüssige Proteine mit einem molekularen Etikett namens Ubiquitin markieren und zum Proteasom, der zellulären Recyclingmaschine, schicken. Gerät dieses System aus dem Gleichgewicht, können Krankheiten wie Krebs entstehen. Unser Projekt konzentrierte sich auf ein Protein namens TRIM52 - mit zwei Rätseln. Das erste ist evolutionärer Natur: TRIM52 ist beim Menschen und anderen Primaten vorhanden und wurde dort aktiv durch natürliche Selektion geformt, fehlt aber in vielen anderen Säugetieren. Solche nicht-konservierten Proteine sind meist spezialisiert oder verzichtbar. Das zweite Rätsel: TRIM52 wird extrem schnell abgebaut - mit einer Halbwertszeit von nur drei bis vier Minuten - und zählt damit zu den instabilsten Proteinen im menschlichen Körper. Beide Rätsel vertieften sich, als wir entdeckten, was TRIM52 tut. Es erfüllt keine Nischenfunktion, sondern schützt unsere DNA. Beim Kopieren der DNA kann ein Protein namens Topoisomerase 2 stecken bleiben und gefährliche Schäden verursachen. TRIM52 hilft, solche Blockaden zu beheben. Zellen ohne TRIM52 sammelten mehr DNA-Schäden an und aktivierten Notsignale, die die Zellteilung stoppten - eine grundlegende Qualitätskontrollfunktion, die es umso bemerkenswerter macht, dass andere Säugetiere offenbar ohne TRIM52 auskommen. Passend dazu ist TRIM52 in mehreren Krebsarten erhöht, was darauf hindeutet, dass Tumorzellen davon abhängen. Wir identifizierten außerdem drei große Enzyme - BIRC6, HUWE1 und UBR4 - die zusammenarbeiten, um TRIM52 zu markieren und abzubauen, und konnten diesen Prozess im Labor mit gereinigten Proteinen Schritt für Schritt nachbauen. Diese Ergebnisse werfen eine faszinierende Frage auf, die unsere künftige Forschung leitet: Warum haben Primaten ein eigenes Protein für eine DNA-Qualitätskontrollfunktion entwickelt, die andere Säugetiere offenbar ohne dieses Protein bewältigen? Die Antwort könnte grundlegende Einblicke geben, wie menschliche Zellen DNA-Schäden verarbeiten - und was das für Krankheiten bedeutet.