Mechanismen des Proteinabbaues via hydrophober Markierung

In diesem Projekt möchten wir das Konzept der gezielten Proteinabbau (TPD) vorantreiben. TPD ist eine wissenschaftliche Disziplin, die darauf abzielt, kleine Moleküle zu entwickeln, die die zelluläre Abbau- Maschinerie manipulieren können, um den Abbau von Proteinen von Interesse (PvIs) zu induzieren. Die relevantesten PvIs sind krankheitsverursachend, gelten jedoch, als pharmakologisch nicht erschließbar. Mit anderen Worten: die traditionellen Ansätze, die oft auf der Suche nach kompetitiven Blockern beruhen, werden wahrscheinlich keine neuen Medikamente für diese Proteine liefern. Mechanistisch kann dies mehrere Gründe haben. Es kann beispielsweise sein, dass das PvI überhaupt keine hydrophobe Tasche hat, die eine biochemische Aktivität codiert. TPD ist ein sehr aktives Forschungsfeld in der Akademie, Biotechnologie und der pharmazeutischen Industrie. Aktuelle Bemühungen konzentrieren sich weitgehend auf zwei Arten von Wirkstoffen: molekulare Klebstoffe und heterobifunktionelle Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs), die beide ihre inhärenten Herausforderungen haben. In diesem Projekt möchten wir unsere Aufmerksamkeit auf eine dritte, weitgehend vernachlässigte Klasse von Substanzen richten. Diese Verbindungen basieren auf dem Konzept der "hydrophoben Markierung" (HyM). Sie wirken durch Bindung an das PvI und die einhergehende Exposition einer hydrophoben chemischen Gruppe, die einer lokalen Fehlfaltung des PvIs ähnelt. Wie eine Zelle eine derartige Fehlfaltung erkennt und dem Abbau freigibt, ist interessanterweise komplett unverstanden. Wir glauben, dass der Mangel an mechanistischen Erkenntnissen das größte Hindernis darstellt, das diese Substanzklasse zurückhält. Wir möchten durch die Verbindung von funktioneller Genomik, Biochemie und synthetischer Chemie mehr Einblicke in dieses Thema gewinnen. Dadurch werden wir in der Lage sein, HyMs funktionell zu beleuchten und zu verstehen. Dadurch glauben wir, die Grundlage für die Konzeption neuartiger Medikamente legen zu können. Parallel dazu erwarten wir, durch die Untersuchung des molekularen Wirkmechanismus der untersuchten Substanzen Einblicke in grundlegende Mechanismen von Netzwerken zur Proteinqualitätskontrolle zu gewinnen.