Proteasomale Abbaumechanismen von APOBEC3-Deaminasen

APOBEC3-Proteine werden in den meisten menschlichen Zellen produziert und haben die Fähigkeit genetisches Material, wie z.B. DNA, zu verändern. Eine der wichtigsten Aufgaben der APOBEC-Enzyme besteht darin, den Wirt vor viralen Infektionen zu schützen, insbesondere vor Retroviren wie HIV-1. Retroviren verwenden Reverse Transkription um ihr RNA-Genom in DNA zu kopieren und in das Genom der Wirtszelle zu integrieren. APOBEC- Enzyme können diesen Prozess stören, indem sie Bausteine in der viralen DNA verändern. Dies führt zu Mutationen, die die virale Vermehrung behindern kann. Dieser Mechanismus ist eine Form der angeborenen Immunität, die die erste Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger darstellt. Allerdings sind APOBEC-Enzyme nicht nur antiviral wirksam, sondern können auch die DNA im menschlichen Wirt verändern. Dadurch können Mutationen entstehen, die die Funktion oder Regulation von Genen verändern und zu Krankheiten wie Krebs führen können. APOBEC-Enzyme wurden mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht, wie Brustkrebs, Lungenkrebs, Blasenkrebs, Gebärmutterhalskrebs und Kopf-Hals-Krebs. Die Mechanismen, durch die APOBEC-Enzyme in normalen und Krebszellen reguliert werden, sind immer noch unklar und werden derzeit noch erforscht. Unsere Arbeit hat gezeigt, dass APOBEC3-Proteine schnell abgebaut werden, sobald sie in das zelluläre Kompartiment gelangen, das unsere DNA enthält. Aufgrund dieser Erkenntnis nehmen wir an, dass es derzeit unbekannte Faktoren gibt, die unsere DNA schützen indem sie die Menge an APOBEC-Proteinen in der Nähe der DNA begrenzen. In diesem Projekt möchten wir mithilfe von High-Throughput-Screening-Methoden diese Schutz-Faktoren identifizieren, die eines der stark krebsassoziierten APOBEC-Proteine abbauen. Letztendlich werden wir versuchen herauszufinden, wie APOBEC-Proteine in Zellen erkannt und für den Abbau markiert werden. Wir werden außerdem überprüfen, ob die menschliche DNA tatsächlich nicht mehr vor Hypermutationen geschützt ist, wenn die identifizierten Schutz-Faktoren experimentell aus den Zellen entfernt werden. Die Ergebnisse dieses Projekts sollen unser Verständnis dafür erhöhen, wie APOBEC- Enzyme in unseren Zellen kontrolliert werden, was entscheidend für die Entwicklung neuartiger Strategien zur Vorbeugung und Behandlung viraler und neoplastischer Krankheiten in der Zukunft ist.