Modulierung der Wirkstoffverhältnisse in Pt(IV) Therapeutika

Platin(II)-basierte Krebsmedikamentesind fester Bestandteil von fast jedem zweiten Chemotherapieschema und werden aufgrund ihrer hohen Synergie mit modernen Immun-Checkpoint- Inhibitoren auch in Zukunft unverzichtbar bleiben. Allerdings stellen Arzneimittelresistenzen und das Auftreten von Nebenwirkungen große Einschränkungen dar. Ein vielversprechender Ansatz zur Überwindung dieser Nachteile ist die Entwicklung von Platin(IV)-Prodrugs, die kinetisch inerter sind, was zu einer geringeren Reaktivität mit Biomolekülen und damit zu einer verminderten Anzahl unerwünschter Nebenreaktionen führt. Im Tumorgewebe werden die Platin(IV)-Komplexe durch Reduktion aktiviert, was zur Bildung hochaktiver Platin(II)-Analoga führt. Die Entwicklung von Platin(IV)-Prodrugs, welche zusätzliche bioaktive Einheiten tragen, ist derzeit eine wichtige Forschungsstrategie. Eines der Hauptprobleme dieser Platin(IV)-Medikamente mit Mehrfachwirkung besteht jedoch darin, dass das Dosisverhältnis zwischen Platinkerns und bioaktiven Liganden oft ungeeignet ist. Genauer gesagt, aufgrund der schwerwiegenden Nebenwirkungen der freigesetzten Platin(II)-Wirkstoffe, können die Platin(IV)-Komplexe nur in begrenzten Konzentrationen eingesetzt werden, die häufig nicht ausreichen, um das volle Potenzial des zusätzlichen bioaktiven Wirkstoffs auszuschöpfen. In diesem Projekt werden wir das Verhältnis von Platin zu bioaktivem Arzneimittel durch die Entwicklung neuartiger Platin(IV)-Komplexe mit einer kleinen dendritischen Einheit erhöhen (1:3- Komplexe). Erst nach Reduktion des Platin(IV)-Kerns werden die bioaktiven Wirkstoffe freigesetzt. Es wird erwartet, dass dies zu einer deutlich verbesserten Antikrebsaktivität führt. Als zusätzliche bioaktive Einheiten werden ein Immunmodulator (Indoximod) oder der Resistenzmodulator L- Buthionin-S,R-Sulfoximin (BSO) angehängt. Darüber hinaus werden Derivate synthetisiert, die endogen an Serumalbumin binden können, das als natürlicher Nanotransporter fungiert. Alle neuartigen Komplexe werden detailliert physikalisch-chemisch analysiert und biologisch, z.B. unter Verwendung von Zellkulturstudien, pharmakokinetischen Untersuchungen, Tumorakkumulation sowie Antikrebsaktivität in Mausmodellen, untersucht. Die Projektkoordination übernimmt der Synthesechemiker Prof. Christian Kowol vom Institut für Anorganische Chemie der Universität Wien. Hierfür wird er eng mit der Zellbiologin Prof. Petra Heffeter vom Zentrum für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien zusammenarbeiten. Diese Zusammenarbeit ist bereits sehr gut etabliert und führte zu zahlreichen gemeinsamen Forschungsprojekten und hochrangigen Publikationen. Zusammenfassend stellt das hier vorgestellte Konzept eine völlig neue Plattform für das Design von Platin(IV)-Komplexen dar. Nach den hier durchgeführten Proof-of-concept-Studien kann dieser Ansatz auf die Entwicklung einer breiten Palette neuartiger Platin(IV)-Komplexe ausgeweitet werden.