Biokatalytische Synthese von herausfordernden Makrozyklen

Man kann organische Synthese als die Kunst und die Wissenschaft, Moleküle der lebenden Natur zu replizieren, sowie weitere, ähnliche derartige Moleküle im Labor herzustellen (K.C. Nicolaou; Übers. d. Verf.) verstehen. Nach mehr als einem Jahrhundert an Forschung und Entwicklung synthetischer Methoden gibt es jedoch noch immer Strukturen, die sich nur sehr schwer im Labor herstellen lassen. Makrozyklen, oder in anderen Worten: große ringförmige Moleküle, sind Verbindungen, die in großer Diversität in der Natur vorkommen und die eine ganze Vielfalt an interessanten und medizinisch relevanten biologischen Aktivitäten zeigen. Die synthetischen Methoden zur Produktion solcher Ringe sind jedoch unzuverlässig, ineffizient und benötigen umständliche synthetische Umwege, toxische Chemikalien und exzessive Mengen an Lösungsmittel. Aus diesem Grund wurden die pharmazeutischen Möglichkeiten dieser Verbindungsklasse bisher nur sehr oberflächlich untersucht. Das Interesse der medizinischen Chemie an diesen Strukturen ist jedoch aufgrund der bisher gezeigten, oft herausragenden biologischen Aktivitäten, weiterhin sehr groß. Das FWF-Projekt Biokatalytische Synthese von herausfordernden Makrozyklen hat das Ziel, neue Methoden zur Produktion derartiger Moleküle zu entwickeln. Anstatt jedoch die bekannten, ineffizienten künstlichen Synthesemethoden für große ringförmige Strukturen weiter zu optimieren, wird das Projekt jene biochemischen Prozesse, die die Natur zur Synthese ihres Portfolios an Makrozyklen nutzt, näher untersuchen. Enzyme aus der Familie der Thioesterasen, den wichtigsten Werkzeugen der Natur zur Bildung von großen ringförmigen Molekülen, werden dafür identifiziert und charakterisiert. Die besten dieser Biokatalysatoren werden für die Herstellung natürlicher sowie neuer, künstlicher Makrozyklen verwendet. Die folgenden Ziele werden von einem Team aus organischen Chemikern und Molekularbiologen (Christoph Winker and Wolfgang Kroutil, Karl-Franzens-Universität Graz), sowie medizinischen Chemikern und Strukturbiologen (Pedro Alejandro Snchez Murcia, Medizinische Universität Graz) realisiert: - Verständnis der Reaktivität und Selektivität von Thioesterasen - Etablieren von Thiosterasen als Werkzeug für die organische Synthese - Nutzen von Carbonsäuren als Startmaterial durch weitere Enzyme - Verständnis des Mechanismus und der Funktion von Thioesterasen - Anwendung der identifizierten Thioesterasen zur Synthese medizinisch interessanter makrozyklischer Moleküle