Die morpho-funktionale Beziehung der Mikroglia

Unser Gehirn steht im ständigen Austausch mit der Umwelt. Spezialisierte Neuronen nehmen Signale wie einfallende Lichtphotonen auf, verarbeiten die Informationen in elektrische Signale und tauschen die Informationen dann über verschiedene Gehirnbereiche aus, um ein visuelles Bild zu erzeugen. Um diese Aufgabe zu erfüllen, sind Neuronen auf Gliazellen angewiesen, die die Signalverarbeitung optimieren, Nährstoffe liefern und Abfallprodukte entfernen. Mikroglia, traditionell als immunreaktive Zellen klassifiziert, werden meist mit letzteren in Verbindung gebracht, da sie häufig mit neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Dennoch ist überraschend wenig darüber bekannt, wie Mikroglia die alltägliche Gehirnfunktion aufrechterhalten und wie eine Abweichung von dieser Aufgabe den Ausbruch von Krankheiten auslöst. Die morphologische Verzweigungskomplexität der Mikroglia gibt einen ersten Hinweis auf ihren intrinsischen Zustand; Eine massiv reduzierte Verzweigung kommt häufig bei schweren pathologischen Zuständen vor und weist auf eine phagozytische Aktivität hin. Versuche, Mikroglia vor diesen Extremzustand morphologisch zu klassifizieren, waren jedoch unbefriedigend. Im Rahmen unserer Forschung haben wir festgestellt, dass Strategien zur Vereinfachung des Verzweigungsbaums häufig zum Verlust diskriminierender Informationen führen. Daher haben wir den Algorithmus morphOMICs entwickelt, der auf Prinzipien der topologischen Datenanalyse basiert und sich als robust zur Quantifizierung subtiler, aber funktional informativer morphologischer Anpassungen erweist. In diesem Antrag geht es uns nun darum, die Mikroglia-Morphologie mit einem definierten Funktionszustand zu verknüpfen und auf diese Weise eine morpho-funktionale Beziehung herzustellen. Die Netzhaut bietet ein ideales Modellsystem, da Mikroglia räumlich auf definierte Kompartimente mit ausgeprägten Signalverarbeitungsfunktionen beschränkt sind. Zunächst werden wir feststellen, welche morphologischen Merkmale der Mikroglia sich bei definierten Umweltveränderungen verändern und eine frühe Reaktion auf einen Reiz anzeigen. Anschließend werden wir untersuchen, wie die intrazelluläre Verteilung von Organellen die Mikroglia-Morphologie beeinflusst. Insbesondere werden wir uns darauf konzentrieren, wie die intrazelluläre Organisation der energieliefernden Mitochondrien den energieintensiven morphologischen Umbau beeinflusst. Schließlich werden wir die molekulare Signatur der Mikroglia aufklären, die einer bestimmten Morphologie zugeordnet ist. Die Ergebnisse dieser Studie werden eine wertvolle Ressource zur Vorhersage der Mikroglia- Funktionssignatur in einem lebenden Organismus darstellen, die über die unmittelbaren Anforderungen der Einzelzell-Transkriptomik hinausgeht. Des weiteren wird es die Mikroglia als Sensor für den physiologischen Zustand des Gehirns und als Frühindikator für Umweltveränderungen etablieren.