Bestimmungsfaktoren IgM-vermittelter Komplementaktivierung

Die zunehmende Antibiotikaresistenz unterstreicht die Notwendigkeit für alternative Behandlungsmethoden bakterieller Infektionen. Antikörper-basierte Therapien sind bereits erfolgreich bei der Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen im Einsatz, und so besteht verstärktes Interesse daran, diese Behandlungsmethoden auch zur Bekämpfung von Bakterien einzusetzen. Bedeutende Fortschritte in diesem Bereich werden momentan allerdings durch Lücken in unserem Verständnis der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen beschränkt. Die meisten pharmazeutischen und akademischen Antikörperprogramme konzentrieren sich derzeit aufgrund der vorhandenen umfangreichen Expertise ihrer großtechnischen Herstellung und klinischen Anwendung, auf die Entwicklung von Immunglobulin-G-Antikörpern (IgG). Bei bakteriellen Infektionen ist jedoch bekannt, dass der größere IgM Antikörper wirksamer als IgG ist, dieser findet aufgrund seiner geringeren Bindungsstärke an Bakterien und seiner kürzeren Halbwertszeit im Blut aber als Therapeutikum noch kaum Einsatz. Jüngste Studien heben die Bedeutung von IgM für die menschliche Immunität gegen verschiedene Keime, unter anderem das weitgehend antibiotikaresistente Bakterium S. Aureus sowie verschiedene SARS-CoV-2-Varianten, vermehrt hervor. Das Verständnis, wie IgM diesen Schutz vermittelt, könnte daher für zukünftige Antikörpertherapien von entscheidender Bedeutung sein. Ein wichtiger Mechanismus, durch den Antikörper bakterielle Infektionen bekämpfen, ist die Aktivierung des menschlichen Komplementsystems, welches über wirksame Waffen zur Abtötung von Bakterien verfügt. Wenn Antikörper an die Bakterienoberfläche binden, führt dies zur direkten Abtötung der Bakterien durch Zerstörung ihrer Membran sowie zur vermehrten Zerstörung von Bakterien durch körpereigene Fresszellen. Obwohl die entscheidende Rolle von IgM für die menschliche Immunantwort gegen bakterielle Infektionen allgemein anerkannt und der genaue Mechanismus hinter seiner verstärkten Aktivität für die zukünftige Entwicklung von Antikörpertherapien von wesentlicher Bedeutung ist, sind diese Mechanismen nach wie vor nicht abschließend geklärt. In diesem Projekt kommt eine Kombination aus mehreren hochmodernen biophysikalischen Methoden, darunter Hochgeschwindigkeits-Rasterkraftmikroskopie, 3D-Einzelmolekül-Fluoreszenzmikroskopie und Quarzkristall-Mikrowaage, zum Einsatz um diese Lücke umfassend zu schließen. Basierend auf den experimentellen Ergebnissen werden wir weiters ein mechanistisches Modell der zugrundeliegenden molekularen Wechselwirkungen entwickeln und somit die Grundlage für die Optimierung der IgM- Antikörper-Entwicklung und der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellierung im Zusammenhang mit zukünftigen Immuntherapien schaffen. Das Projekt wird von Dr. Johannes Preiner (PI) und Dr. Jaroslaw Jacak an der Fachhochschule Oberösterreich in enger Zusammenarbeit mit Dr. Suzan Rooijakkers, UMC Utrecht, durchgeführt.