Struktur und Funktion von dem NCoR-Komplex und SETD5

Das menschliche Genom enthält etwa drei Milliarden Basenpaare DNA, das Molekül, das die Informationen speichert, die wir an zukünftige Generationen weitergeben. Diese riesige Menge an Informationen wird in nahezu jede Zelle des menschlichen Körpers gepackt, indem sie um Proteine, sogenannte Histone, gewickelt wird, wodurch viele kleine DNA-Protein-Pakete, sogenannte Nukleosomen, entstehen. Das menschliche Genom enthält etwa zwanzigtausend Gene, und es ist für die normale Entwicklung eines Menschen äußerst wichtig, dass diese Gene zum richtigen Zeitpunkt abgelesen werden. Kleine chemische Veränderungen an Histonen können die Zugänglichkeit von Genen stark beeinflussen und können dadurch ändern, ob, wann und wie viel die Gene abgelesen werden. Eine Maschine, die diese chemischen Veränderungen verursachen kann, ist der sogenannte Nuklearrezeptor-Co-Repressor-Komplex (NCoR). Er interagiert mit einem Protein namens SET-Domäne mit 5 (SETD5). Mutationen im NCoR-Komplex und SETD5 wurden mit geistiger Behinderung (Beeinträchtigung der allgemeinen geistigen Fähigkeiten) und neurologischen Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht, zwei Erkrankungen, die etwa 2-5 % der Kinder weltweit betreffen. Diese und andere Daten weisen auf eine wesentliche Rolle des NCoR-Komplexes und von SETD5 im Zusammenhang mit der menschlichen Entwicklung hin. Wie genau sie jedoch zusammenarbeiten, um die Art und Weise zu verändern, wie Gene abgelesen werden, ist noch nicht bekannt. In diesem Projekt wollen wir mithilfe der Biochemie und hochauflösender Elektronenmikroskopie herausfinden, wie der NCoR-Komplex und SETD5 funktionieren, um zu verstehen, wie der NCoR-Komplex allein oder zusammen mit SETD5 mit Nukleosomen interagieren kann. Diese Ergebnisse werden uns helfen zu verstehen, wie dieser Prozess bei gesunden Menschen funktioniert und wie die Mutationen Krankheiten verursachen. Sie könnten auch Erkenntnisse liefern, die für die Entwicklung therapeutischer Ansätze nützlich sind.