Struktur und Mechanismus der antiviralen E3 ligase ZNFX1

Virusinfektionen sind eine der Hauptursachen für Krankheiten bei Menschen, Nutztieren und Nutzpflanzen. Damit sich Viren vermehren und verbreiten können, müssen sie in die Zellen ihres Wirts eindringen und die zellulären Mechanismen kapern. Um Infektionen zu bekämpfen, verfügen alle Organismen, von Bakterien bis hin zum Menschen, über Systeme in ihren Zellen, die sie vor Viren schützen. Diese Systeme erkennen Viren und lösen Signalkaskaden aus, die zur Produktion von Faktoren führen, die Viren direkt angreifen und ihre Vermehrung verhindern. Im Laufe der Evolution haben allerdings auch Viren Systeme entwickelt, um diese Abwehrfaktoren zu neutralisieren. Indem wir verstehen, wie die zelluläre Abwehr auf molekularer Ebene funktioniert, können wir lernen, warum genetische Krankheiten zu einer Anfälligkeit des Immunsystems führen und Wege finden, um Viren mit Medikamenten zu bekämpfen, die auf deren Abwehrsysteme abzielen, und aufdecken, warum einige Arten, wie zum Beispiel Fledermäuse, Viren übertragen können, ohne selbst zu erkranken. Dieses Projekt konzentriert sich auf einen wichtigen Abwehrfaktor namens ZNFX1. Patienten mit vererbten Mutationen in ZNFX1 sterben oft im Kindesalter aufgrund ihrer Anfälligkeit für Viren und einer übermäßigen Reaktion darauf, die dazu führt, dass der Körper sich selbst angreift. ZNFX1 kommt nicht nur beim Menschen vor, sondern auch bei Tieren, Pflanzen und Pilzen, was bedeutet, dass es sich um eine uralte Methode handelt, mit der sich Organismen vor Viren schützen. Trotz dieser Bedeutung ist die Art und Weise, wie ZNFX1 Zellen vor Viren schützt, unbekannt. Es wurde gezeigt, dass ZNFX1 an die Nukleinsäuren des Virus bindet, die dessen genetische Information speichern und übertragen. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass ZNFX1, wenn es an diese Nukleinsäuren bindet, eine ungewöhnliche enzymatische Reaktion auslöst, die dazu führt, dass ZNFX1 und die Nukleinsäuren mit einem kleinen Protein namens Ubiquitin markiert werden. Bei anderen Systemen ist bekannt, dass eine solche Ubiquitin-Markierung verschiedene Signalsysteme aktiviert, die die Zelle vor einem Virus warnen oder als Abbaumarkierung dienen können, die das Virus zur Zerstörung kennzeichnet. Wir wollen nun herausfinden, wie dieses ungewöhnliche Abwehrsystem funktioniert. Wir werden bestimmen, welche Nukleinsäuren ZNFX1 aktivieren und ob sie von bestimmten Viren oder vom Wirtsorganismus stammen. Darüber hinaus werden wir herausfinden, ob das Ubiquitin-Signal dazu dient, das Virus zu erkennen, die Reaktion auf das Virus zu regulieren oder das Virus direkt anzugreifen. Insgesamt werden wir ein besseres Verständnis für einen einzigartigen Zellabwehrmechanismus gewinnen, der wichtige Auswirkungen auf die Gesundheit des Menschen und auf die Landwirtschaft hat.