Rolle der endokrinen Disruptoren in atopischer Dermatitis

Übergeordneter Forschungskontext: Atopische Dermatitis (AD) ist weltweit die häufigste entzündliche Hauterkrankung und der erste Schritt des sogenannten atopischen Marsches. Die Prävalenz kann bis zu 18 % der erwachsenen Bevölkerung erreichen und nimmt kontinuierlich zu. Der begrenzte Einfluss der genetischen Prädisposition sowie der starke Anstieg der AD-Inzidenz in den letzten Jahrzehnten unterstreichen die Bedeutung von Umweltfaktoren für die Krankheitsentstehung. Endokrine Disruptoren (EDs) wurden in mehreren Querschnittsstudien wiederholt mit AD in Verbindung gebracht. Ihre Rolle in der Pathogenese der AD sowie ihre Wirkmechanismen sind jedoch bislang nicht untersucht. Hypothesen und Ziele: Unsere vorläufigen Daten weisen stark auf eine Beteiligung von EDs an der Pathogenese der AD hin, vermittelt durch Störungen der epidermalen Homöostase und Veränderungen des immunologischen Profils der Epidermis. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass eine wiederholte Hautexposition gegenüber EDs die in zahlreichen Alltagsprodukten enthalten sind den Übergang von gesunder oder genetisch prädisponierter Haut zu AD fördert. Das Projekt verfolgt vier Ziele: (1) Identifikation und Charakterisierung der molekularen Signalwege, über die EDs AD fördern, (2) Identifikation genetischer Varianten, die die epidermale Widerstandsfähigkeit gegenüber EDs verringern (Gen-Umwelt- Interaktionen), (3) In-vivo-Nachweis der Rolle von EDs in der AD-Pathogenese und im atopischen Marsch sowie (4) Identifikation der Eintrittswege von EDs bei AD-Patient:innen. Methoden: Wir verwenden 3D-organotypische humane epidermale Äquivalente (HEEs), die aus Keratinozyten gesunder Spender hergestellt und topisch mit EDs behandelt werden, und vergleichen diese mit HEEs aus Keratinozyten von AD-Patient:innen. Stoffwechsel, ED- Rezeptor-Signalwege, Entzündung und oxidativer Stress werden analysiert. Zusätzlich werden niedrige ED-Dosen auf HEEs appliziert, die aus Keratinozyten von Spendern mit spezifischen Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) generiert wurden, um genetische Risikovarianten zu identifizieren. Anschließend werden Mäuse topisch mit EDs behandelt, und lokale sowie systemische AD-ähnliche Merkmale analysiert, um die Rolle von EDs in der AD-Pathogenese, im atopischen Marsch und in Gen-Umwelt-Interaktionen zu untersuchen. Zudem werden EDs in verschiedenen Matrizes von AD-Patient:innen (Blut, Haare, Urin und Hautschuppen) analysiert, um mögliche Eintrittswege zu identifizieren. Grad der Originalität: Erstmals wird die direkte Rolle von EDs in der AD-Pathogenese sowie ihre Funktion als Verstärker in prädisponierten Populationen untersucht. Zudem wird die Hypothese geprüft, dass eine gestörte epidermale Barriere die Penetration von Schadstoffen begünstigt. Beteiligte Hauptforscherin: Sandrine Dubrac ist außerordentliche Professorin an der Abteilung für Dermatologie der Universität Innsbruck und erhielt/erhält Fördermittel des FWF (P21449, P28039, P31662).