Neues Regime der präsynaptischen Freisetzungsregulierung

Das Gehirn verarbeitet Informationen, indem es Kommunikation zwischen Neuronen, also erregbaren Zellen, ermöglicht. Diese bilden physische Kontakte, die als Synapsen bezeichnet werden. In einer Synapse erfolgt die Übertragung elektrischer Signale von einem Neuron zum anderen durch die Freisetzung von Chemikalien, den sogenannten Neurotransmittern. Die Neurotransmitter befinden sich in winzigen synaptischen Vesikeln in den Endknöpfchen der Neuronen, und diese Vesikel verschmelzen mit der Membran, wenn die Endknöpfchen elektrisch aktiviert werden. Die freigesetzten Transmitter binden sogenannte ionotropen Rezeptoren auf den postsynaptischen Neuronen, die die chemischen Signale wieder in elektrische Signale umwandeln, indem sie Ionenkanäle in diesen Rezeptoren öffnen. Die Freisetzung von synaptischen Vesikeln kann auf verschiedene Weise reguliert werden, um die Stärke und den Zeitpunkt der Signalübertragung durch Synapsen zu steuern. In der klassischen Ansicht wurde eine homogene Vesikelpopulation vorausgesetzt, wobei die Fusion dieser Vesikel durch die Öffnung spannungsgesteuerter Calciumkanäle (VGCC) ausgelöst wird. Dies führt zu Konformationsänderungen in Proteinkomplexen, die als Freisetzungsmechanismen an den Fusionsstellen bezeichnet werden. Je nach Häufigkeit der Aktivierung der Endknöpfchen und der Synapsentypen kann die Wahrscheinlichkeit der Vesikelfreisetzung erhöht oder verringert werden, was zu unterschiedlichen Arten der Signalübertragung führt. Die Anzahl der Vesikel, die zur Freisetzung bereit sind, und die Wahrscheinlichkeit, dass es zur Freisetzung kommt, können auch reguliert werden, indem andere Rezeptortypen auf der präsynaptischen Membran aktiviert werden. In unseren früheren Forschungsarbeiten haben wir einen besonderen Regulationsmechanismus der Vesikelfreisetzung in einem bestimmten neuronalen Pfad im Gehirn von Mäusen entdeckt, dem Pfad von der medialen Habenula zum Nucleus interpeduncularis (MHb-IPN). In diesem Signalweg können erleichternde und hemmende Freisetzungsmodi umgeschaltet werden, indem ein bestimmter Rezeptortyp, der GABAB- Rezeptor, im selben Endknöpfchen aktiviert wird, wobei möglicherweise zwei verschiedene Vesikelpopulationen beteiligt sind, die mit unterschiedlichen Molekülen assoziiert sind. Der GABAB-Rezeptor hemmt normalerweise die Aktivierung von VGCC und verringert die Wahrscheinlichkeit der Vesikelfreisetzung in anderen Synapsen im Gehirn. Überraschenderweise erhöhte jedoch dieselbe Rezeptoraktivierung im MHb-IPN-Signalweg die Vesikelfreisetzung drastisch. Diese Phänomene konnten nur in diesem Signalweg beobachtet werden, was auf bisher unbekannte Mechanismen der Regulierung der Vesikelfreisetzung im MHb-Endknöpfchen hindeutet. Im Rahmen des vorliegenden Projekts werden wir die beiden Arten von synaptischen Vesikeln, die sich durch unterschiedliche molekulare Marker, unterschiedliche Dynamik der Vesikelfusion und -recycling sowie Signalmechanismen nach der Aktivierung des GABAB- Rezeptors in diesem Signalweg auszeichnen, identifizieren. Unsere Ergebnisse werden ein neues Regime der präsynaptischen Regulierung eröffnen und unser Verständnis der Informationsverarbeitung im Gehirn erweitern.