G. mellonella Larven zur PK/PD Analyse von Antibiotika

Bevor neue Antibiotika im Menschen getestet werden können, wurden pharmakologische Zusammenhänge bisher in künstlich infizierten Nagetieren untersucht. Das vorliegende Projekt zielt darauf ab, Säugetiermodelle zu ersetzen, um die Beziehung zwischen Antibiotikakonzentration und Wirksamkeit gegen Krankheitserreger in nicht-menschlichen Organismen zu erforschen. Aufgrund ihrer biologischen Ähnlichkeit mit dem Menschen gelten Säugetiermodelle wie Nagetiere derzeit noch als Goldstandard für diese Studien. Die Tatsache, dass eine große Anzahl von Tieren benötigt wird, um die erforderlichen Daten zu erhalten, unterstreicht den dringenden Bedarf an alternativen Methoden. Bemühungen, alternative Infektionsmodelle zu finden, haben zur Entwicklung verschiedener Modelle von Wirbellosen wie der Larve der Großen Wachsmotte (G. mellonella) geführt. Ihr angeborenes Immunsystem, das dem von Säugetieren ähnelt, ermöglicht es, Infektionen und Antibiotikawirkungen unter Bedingungen zu untersuchen, die jenen im Menschen ähneln. Während G. mellonella bereits erfolgreich zur Untersuchung der Virulenz von Krankheitserregern und zum Screening antimikrobieller Wirkstoffe eingesetzt wurde, ist ihr Potenzial für Studien, die die Beziehung zwischen Antibiotikakonzentration und Wirksamkeit erforschen, bislang nicht ausreichend evaluiert worden. In diesem Projekt wird Mikrodialyse verwendet, eine minimalinvasive Methode, bei der kleine Sonden mit semipermeablen Membranen zur Messung von Stoffkonzentrationen verwendet werden, um die Konzentration von Antibiotika im Gewebe der Larve über die Zeit zu messen. Diese Methode bietet zwei wesentliche Vorteile: Sie ermöglicht die direkte Messung des Anteils von Antibiotika, der nicht an Proteine gebunden ist und somit gegen Krankheitserreger wirken kann. Darüber hinaus können wiederholte Probenentnahmen am selben Tier durchgeführt werden, wodurch destruktive Verfahren vermieden werden, bei denen mehrere Tiere zu verschiedenen Zeitpunkten geopfert werden müssen. Nachdem die Machbarkeit der Mikrodialyse in gesunden G. mellonella-Larven demonstriert wurde, wird die Konzentration ausgewählter Antibiotika in infizierten Larven über die Zeit gemessen werden, um die Beziehung zwischen der zeitlichen Konzentration eines Antibiotikums und seiner Wirksamkeit gegen den Krankheitserreger zu analysieren. Zudem wird der Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregime auf die Wirksamkeit gegen Krankheitserreger sowie das Überleben von Larven untersucht. Alle Ergebnisse werden mit Literaturdaten in Säugetiermodellen verglichen. Die Etablierung der Mikrodialyse in G. mellonella als eine brauchbare Technik für präklinische Antibiotikatests könnte den Bedarf an Säugetiermodellen verringern und mit ethischen Prinzipien der tierbasierten Forschung wie den 3R-Prinzipien (Replacement, Reduction, Refinement) in Einklang bringen. Gleichzeitig könnte sie die Entwicklung von Antibiotika beschleunigen, die Kosten senken und damit den dringenden Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten zur Bekämpfung der zunehmenden Antibiotikaresistenz adressieren.