Mechanismen der Erhöhung der EC-Kopplung durch ERC1

Die elektromechanische Kopplung (EC-Kopplung) ist ein fundamentaler Prozess der Muskelphysiologie. Hierbei wird ein elektrisches Signal, das Aktionspotential eines Motoneurons, in eine mechanische Antwort, dieKontraktion einesMuskels, umgewandelt. An diesem Mechanismussind spannungsabhängige Kalziumkanäle wesentlich beteiligt. Dabei handelt es sich um Proteinkomplexe, die sich aus einer porenbildenden Untereinheit (CaV1.1) und weiteren akzessorischen Untereinheiten zusammensetzen. Diese Kalziumkanäle werden durch die Änderung des Membranpotentials aktiviert, woraufhinsie zurÖffnungder mechanischgekoppeltenkalziumfreisetzendenKanäle (Ryanodinrezeptoren; RyR1) des endoplasmatischen Retikulums führen. Das dadurch resultierende zytoplasmatische Kalziumsignal reguliert die Muskelkontraktion. Die EC-Kopplung der Skelettmuskulatur wurdekürzlichinheterologen Zellsystemen wiederhergestelltund definierte den Satz skelettmuskelspezifischer Proteine (CaV1.1, CaVß1a, STAC3 und RyR1), die für diesen Prozess erforderlich sind. Dies schließt jedoch die Beteiligung allgegenwärtiger Proteine an diesem Prozess nicht aus. Kürzlich wurde gezeigt, dass ERC1, ein Gerüstprotein, das am Aufbau neuronaler Synapsen und an der Zellmotilität beteiligt ist, mit Kalziumkanalkomplexen assoziiert und den Kalziumeinstrom in verschiedene Synapsen steigert. Eine allgegenwärtige Isoform von ERC1 wird auch stark in der Skelettmuskulatur exprimiert, ihre Funktion ist jedoch unklar. Unsere unveröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass die ERC1-Expression in den Myotubes der Skelettmuskulatur die CaV1.1-Ströme und vor allem die spannungsinduzierte Kalziumfreisetzung erhöht. In diesem Forschungsprojekt werden wir ein neu generiertes genetisches Muskelzellmodell (ERC1 KO) und eine Reihe verfügbarer und neuer molekularer Konstrukte nutzen, um die Auswirkungen der ERC1-Überexpression oder -Deletion auf die CaV1.1-Funktion und die EC-Kopplung im Skelett zu analysieren Muskel-Myotubes. Darüber hinaus wollen wir das minimale ERC1-Fragment identifizieren, das zur Steigerung der CaV1.1-Ströme und der EC-Kopplung erforderlich ist, und potenzielle Therapiestrategien auf der Grundlage dieses neuartigen EC-Kopplungsmodulators untersuchen.