Effektförderung von Idebenon bei LHON über NQO1 (SEI-MITO)

Die Leber hereditäre Optikusneuropathie (LHON) ist eine seltene Erkrankung des Sehnervs, die sich allein mit einer schmerzlosen und meist rasch voranschreitenden Sehverschlechterung beider Augen bemerkbar macht. Sie führt zu einer starken Schädigung des Sehnervs und in den meisten Fällen zu einem dauerhaften Verlust der Sehschärfe auf das Niveau einer funktionellen Blindheit. Typischerweise erkranken junge, gesunde Männer, jedoch kann die LHON in jedem Alter und Geschlecht auftreten. Ursache für die Erkrankung ist eine genetische Veranlagung in der Erbinformation der Mitochondrien, welche zu einer Störung der zellulären Energieproduktion und in manchen Fällen zum Ausbruch der Erkrankung führt. Der Wirkstoff Idebenon ist aktuell die einzige zugelassene Therapie bei LHON und unterstützt die Erholung von noch nicht abgestorbenen Zellen des Sehnervs, indem es die gestörte Energieproduktion der Mitochondrien verbessert und die bei LHON vermehrt auftretenden zellschädigenden freien Sauerstoffradikale bindet. Unter Behandlung mit Idebenon kommt es bei etwa 50 % der Patient:innen zu einer klinisch relevanten Verbesserung des Sehvermögens. Damit Idebenon therapeutisch wirken kann, muss es in den Zellen durch das Enzym NQO1 aktiviert werden. Wenn zu wenig NQO1 in den Zellen vorhanden ist, wird die Aktivierung von Idebenon beeinträchtigt. Wie bereits gezeigt werden konnte, ist in diesem Fall die Wirksamkeit von Idebenon sowohl im Zellmodell als auch im klinischen Ansprechen behandelter Personen vermindert. Dabei spielen zwei häufig vorliegende genetische Varianten im NQO1-Gen eine bedeutende Rolle. Die Menge an NQO1 in den Zellen kann einerseits durch verschiedene Medikamente gesteigert werden, andererseits wird NQO1 durch das Co-Enzym FAD und seine Vorstufe Riboflavin (Vitamin B2) stabilisiert. In unserem multinationalen Forschungsprojekt untersuchen wir die therapeutische Wirksamkeit von FAD und Riboflavion allein und in Kombination mit NQO1- Induktoren zunächst im Zellmodell von LHON-Patienten, die Varianten im NQO1-Gen tragen. In Kombination mit Idebenon erwarten wir dabei, dass sich die Wirksamkeit von Idebenon zur Behebung der gestörten mitochondrialen Energieproduktion verbessert. Anschließend werden wir in einer klinischen Studie die NQO1-verstärkende Therapie bei Patient:innen mir chronischer LHON einsetzen, welche ebenfalls diese Varianten tragen. Wenn die NQO1- Spiegel dabei wirksam erhöht werden können, erhalten dieselben Patienten schließlich eine Kombinationstherapie aus Idebenon zusätzlich zur NQO1-verstärkenden Therapie. Die Ergebnisse aus unseren Studien werden dazu beitragen, die effektivste Kombination von Wirkstoffen zu ermitteln, mit der eine personalisierte Behandlung von LHON-Patient:innen mit Idebenon maßgeschneidert auf individuelle Einschränkungen der NQO1-Funktion ermöglicht wird.