STAC-Störung: Gentherapie und maligne Hyperthermie

Die Kopplung von Erregung und Kontraktion (EC) der Skelettmuskulatur ist ein grundlegender Prozess in der Muskelphysiologie, bei dem ein elektrisches Signal, das Aktionspotential im Motorneuron, in eine mechanische Reaktion, die Muskelkontraktion, umgewandelt wird. Proteinkomplexe, sogenannte spannungsgesteuerte Calciumkanäle, die aus dem porenbildenden CaV1.1 und zusätzlichen CaV- Hilfsuntereinheiten bestehen, vermitteln diesen Signalübertragungsprozess, indem sie das elektrische Signal erfassen und die Öffnung von Calciumfreisetzungskanälen (Ryanodinrezeptoren; RyR1) in einem intrazellulären Kompartiment, dem sarkoplasmatischen Retikulum, physisch aktivieren. Das Adapterprotein STAC3 ist für diesen Prozess unerlässlich und das Ziel von Mutationen, die die STAC3- Störung verursachen, eine seltene rezessiv vererbte angeborene Myopathie, für die es keine Heilung oder Behandlung gibt. Die STAC3-Störung ist durch schwere Muskelschwäche und Anfälligkeit für maligne Hyperthermie (MH) gekennzeichnet. MH ist eine Erkrankung, die durch eine hypermetabolische Reaktion bei Verabreichung flüchtiger Anästhetika gekennzeichnet ist und unbehandelt tödlich sein kann. Es ist typischerweise mit Mutationen in RyR1 verbunden, was darauf hindeutet, dass STAC3 Teil eines größeren Komplexes ist. MH bei STAC3-Störung weist jedoch einige unkonventionelle Merkmale auf. In diesem Forschungsstipendium schlagen wir vor, das Potenzial der STAC3-Gentherapie zur Umkehrung der Myopathiesymptome zu untersuchen und die molekulare Grundlage der Anfälligkeit für maligne Hyperthermie zu erforschen. Die Ergebnisse werden nicht nur die Grundlage für die Etablierung einer Gentherapie beim Menschen bilden, sondern auch unser Verständnis nicht nur der Pathophysiologie von MHS, sondern auch der normalen STAC3-Funktion verbessern.