Lipidkommunikation in der Thromboinflammation

Das Zusammenspiel zwischen Thrombozyten, polymorphkernigen Neutrophilen (PMN) und der damit einhergehenden Bildung von neutrophilen extrazellulären Fallen (NETosis) ist eine wichtige Triebkraft für thromboinflammatorische Erkrankungen und hat einen erheblichen Einfluss auf das Ergebnis nach Ischämie/Reperfusionsverletzungen. Die sezernierten bioaktiven Lipide bilden das signalgebende Lipidom-Netzwerk und sind bewährte Vermittler zellulärer Funktionen. Obwohl unsere jüngsten Arbeiten gezeigt haben, dass bei der Thrombozytenaktivierung eine Vielzahl von Lipidklassen sezerniert werden, sind die zellspezifischen quantitativen Signal-Lipidom-Netzwerke, die zelluläre Lipidom-Dynamik und ihre Auswirkungen auf die Thrombo-Inflammation noch immer nahezu unbekannt. Um die komplexe Lipid-Signalübertragung bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Thrombo-Inflammation zu verstehen, wird sich dieses Projekt auf die Charakterisierung der Thrombozyten- und PMN-spezifischen Signal-Lipidom, die Dynamik und die chemischen Modifikationen der entsprechenden Lipide in Thrombose-/Krankheitsmodellen konzentrieren und schließlich die Auswirkungen vielversprechender bioaktiver Lipide bei menschlichen Thrombo- Inflammation untersuchen. Das zugrundeliegende Projekt konzentriert sich auf die Charakterisierung von Thrombozyten- und PMN-spezifischen Lipidom-Signalnetzwerken und Lipidmodifikationen während der Thrombose. Folglich stellen wir die Hypothese auf, dass der Lipid-Crosstalk zwischen Thrombozyten und PMNs die Entwicklung und das Fortschreiten der entzündlichen Thrombusbildung moduliert. Die folgenden Hauptziele werden Gegenstand unserer Forschung sein: i) Abgrenzung der bioaktiven Lipidlandschaft in Thrombozyten und PMNs. Bewertung der Lipidveränderungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Stimuli. ii) Aufklärung des Lipid-vermittelten Crosstalks, der durch die identifizierten sekretierten zellspezifischen bioaktiven Lipide initiiert wird. Definition ihrer Auswirkungen auf die NETose, die Thrombozytenaktivierung und die Thrombusbildung. iii) Bestimmung der Dynamik von Lipidsignalen und der Lipidverfolgung über Zellgrenzen hinweg. Untersuchung des Einflusses von Lipidmodifikationen auf die funktionelle Relevanz bioaktiver Lipide. iv) Kombination der gewonnenen Sekretomdaten mit funktionellen und in vivo Daten zum Nachweis ihrer physiologischen Relevanz. Um diese Forschungsziele zu erreichen, werden wir uns auf kürzlich etablierte Lipidomics und computergestützte Arbeitsabläufe, eine Vielzahl von funktionellen in vitro Assays, Mikroskopietechniken und transgene Mausmodelle stützen. Bei den meisten Lipidomics-Experimenten wurde das Zusammenspiel von Thrombozyten- und PMN- spezifischen Signal-Lipidomen ignoriert. Wir tragen ein entscheidendes Element zur detaillierten chemischen Charakterisierung dieses Crosstalks bei, was ein innovatives Thema ist. Langfristiges Ziel ist es, eine umfassende Karte der Lipidsignallandschaft während thromboinflammatorischer Prozesse zu erstellen und zugrundeliegende lipidmodulierende Mechanismen und Ergebnisse zu identifizieren, die für die Entwicklung verbesserter Präventions- und Behandlungsmethoden für thromboinflammatorische Erkrankungen beim Menschen erforderlich sind.