Dynamic Genome

Die Konstanz von Arten beruht auf der Weitergabe eines weitestgehend stabilen Genoms von den Eltern auf die Nachkommen, die ja über die gleichen artspezifischen Eigenschaften verfügen sollen. Andererseits basiert die Variabilität der Individuen einer Art sowie die gesamte biologische Evolution auf der Tatsache, dass Genome nicht immer unverändert vererbt werden, sondern dass es manchmal zu Änderungen in der Erbsubstanz kommt, die in der Summe über lange Zeiträume hinweg, die Entstehung der Artenvielfalt ermöglicht haben. Solche Veränderungen von Genomen geschehen vor allem durch Mutationen und durch die meiotische Rekombination. Die Meiose ist eine besondere Zellteilung bei der sich Geschlechtszellen (Ei- und Samenzellen) bilden. Ihr Hauptmerkmal ist die Reduktion der Chromosomenzahl von Körperzellen, die 2 komplette Chromosomensätze (einen vom Vater, einen von der Mutter) enthalten. In den Geschlechtszellen findet sich nur ein einziger Chromosomensatz (zusammengewürfelt aus väterlichen und mütterlichen Chromosomen) wieder. Damit kompensiert die Meiose die bei der Befruchtung erfolgte Verdoppelung der Chromosomen und ermöglicht so einer Geschlechtszelle mit einer anderen Geschlechtszelle zu fusionieren und eine neue Generation diploider Körperzellen zu begründen. Ein weiterer wichtiger Vorgang bei der Meiose ist der Austausch von Stücken von väterlichen und mütterlichen Chromosomen (Rekombination), bevor sie sich auf neue Geschlechtszellen verteilen (segregieren). In diesem Projektschwerpunkt werden vor allem Mechanismen der Rekombination und der Segregation rekombinierter Genome untersucht, wobei die Wechselwirkungen zwischen Vorgängen auf der zellulären und der molekularen Ebene im Vordergrund stehen. Ein Teilprojekt (Josef Loidl) befaßt sich mit den räumlichen Verhältnissen in den Zellkernen, die mit Rekombination einhergehen, bzw. diese erst ermöglichen. Es ist ja einsichtig, daß für den Austausch von DNA Segmenten die räumliche Nähe der einander entsprechenden (homologen) elterlichen Chromosomen nötig ist. Woran erkennen homologe Chromosomen einander, und wann? Wie bewegen sie sich aufeinander zu? Finden derartige Paarungsvorgänge auch in normalen Zellen statt? Es wurde gefunden, daß die Chromosomen in nicht- meiotischen Zellkernen nicht zufällig angeordnet sind, und daß es beim Eintritt in die Meiose zur weitgehenden Umordnung der Kernarchitektur kommt, die die Homologen-findung begünstigt. Damit Rekombination erfolgen kann, genügt nicht die bloße Nachbarschaft der Rekombinationspartner, sondern es muß zwischen ihnen eine stabile Verbindung in Form eines strickleiterartigen Proteinapparats (Synaptonemaler Komplex - SC) gebildet werden. Das Signal für die Bildung des SC ist der Beginn der Rekombination; deren spätere Schritte wiederum brauchen den SC. Franz Klein untersucht, wie die frühen Schritte in der molekularen Rekombination der Meiose (DNA Doppelstrangbrüche), die Bildung von cytologischen Strukturen und Prozesse auf zellulärem Niveau (SC, Chiasmata, Chromosomensegregation) steuern. So ist es z.B. gelungen, jene Faktoren zu identifizieren, die das die Brüche verursachende Enzym an die Orte seiner Wirkung führen. Dieses Enzym hat möglicherweise eine weitere, bis jetzt unentdeckte, Funktion, da es noch lange nach der Entstehung der Brüche an diesen Stellen verbleibt. Die Segregation von Chromosomen in der Meiose ist auch Gegenstand des Teilprojekts von Kim Nasmyth. In der Mitose muß eine Gruppe von Proteinen, die die Chromosomen zusammenhalten ("Cohesins"), von den Centromeren entfernt werden, damit sich Schwesterchromatiden trennen können. Während der ersten meiotischen Teilung müssen sie distal von den Chiasmen entfernt werden, damit homologe Chromosomen auseinander-weichen können. Der Verlust der Cohesine in den Centromerbereichen, darf erst in der zweiten meiotischen Teilung erfolgen. Dr. Nasmyth untersucht am Modellsystem der Bäckerhefe, wie diese differentielle Entfernung dieser Proteine reguliert wird. Ein weiteres Teilprojekt (Dieter Schweizer) befaßt sich ebenfalls mit Prozessen in der Meiose. Hier soll bei dem Nematoden Caenorhabditis elegans untersucht werden, inwieweit die bei der Hefe einigermaßen gut charakterisierten Prozesse der Rekombination durch Induktion von DNA-Doppelstrangbrüchen, der Paarung und der Segregation, den entsprechenden Vorgängen bei multizellulären Organismen gleichen. Homologe zu Hefe- Meiosegenen werden in Datenbanken identifiziert und deren normale Expression wird unterbunden. Die resultierenden Defekte geben Aufschluß über die Funktion des Gens. Im Rahmen dieses Projekts wurde bereits eine Meiose-spezifische Cohesin-Komponente identifiziert und charakterisiert.