Dekodierung von GPCR-Signalen zum Verstehen der Chemotaxis

In jedem Stadium unseres Lebens, von der embryonalen Entwicklung bis zum Altern, ist die Bewegungsfähigkeit der Zellen von entscheidender Bedeutung. So müssen beispielsweise während der Gehirnentwicklung Neuronen, die neu erzeugt werden, im Gehirn richtig positioniert werden, um richtige Verbindungen herzustellen, oder bei Infektionen ist die Motilität der Immunzellen unerlässlich, um die Abwehr des Wirtes gegen eindringende Krankheitserreger zu gewährleisten. Um sich innerhalb oder zwischen Gewebe zu bewegen und ihre Positionen zu bestimmen, verwenden Zellen typischerweise extrazelluläre Stimuli, die wichtige Hinweise auf dem Weg zum Ziel geben. Dies wird als "gerichtete Migration" - oder "Chemotaxis" - bezeichnet und wird durch eine definierte Klasse von Proteinen (sogenannten "G-Protein Coupled Receptors", GPCRs) an der Zellmembran vermittelt. Solche Proteinkomplexe übersetzen extrazelluläre Führungsinputs in intrazelluläre Signale, wodurch sich die Zelle vorwärts bewegt. Trotz der jüngsten Fortschritte auf diesem Gebiet ist wenig über die Mechanismen bekannt, die eine korrekte Interpretation chemotaktischer Signale ermöglichen und die Navigation durch das Gewebe koordinieren. Diese Fragenstellungen möchten wir angehen und die interne Sprache (der GPCR Signaltransduktion) der Zelle entschlüsseln und untersuchen, wie mehrere Direktiven (Signalkaskaden) zusammenarbeiten, um eine effiziente gerichtete Migration zu gewährleisten. Dazu setzen wir dendritische Zellen - bewegliche Zellen des Immunsystems - ein und stören auf chemischen/genetischen Wege ihre normalen GPCR- Signalisierungsfunktionen, während sie in Bewegung sind. Um ihre gerichtete Motilität zu untersuchen, werden verschiedene Techniken in vivo und in vitro kombiniert, die auf die Analyse verschiedener Aspekte der Chemotaxis zugeschnitten sind. Darüber hinaus werden biophysikalische Manipulationen nützlich sein, um zu testen, wie sich die strukturellen Zelleigenschaften bei Veränderungen der GPCR-Signalisierungsfunktionen ändern und wie sich dies wiederum auf die gerichtete Migration auswirkt. Schließlich werden wir modernste Technologien anwenden, um mögliche neue Akteure der an der Chemotaxis beteiligten Wandlungsmechanismus zu identifizieren. Insgesamt wird uns unsere Arbeit helfen zu verstehen, wie sich verschiedene intrazelluläre Module in Raum und Zeit koordinieren, um die Kohärenz der Zellbewegung zu gewährleisten. Außerdem wird es unser aktuelles Wissen darüber erweitern, wie komplexe extrazelluläre Informationen gefiltert und integriert werden, um genaue Richtungsinformationen zu erhalten. Angesichts der breiten biologischen Auswirkungen der Zellmigration und der GPCR-Signalisierung wird unsere Forschung auch für andere wissenschaftliche Bereiche wie die Pharmakologie von Bedeutung sein und Einblicke in die Bewegung und Ausbreitung von Krebszellen während der Metastasierung geben.