Die sensorische Regulation der Virulenz in Vibrio cholerae

Cholera ist eine akute Infektionskrankheit des Darmes, die ohne medizinische Behandlung innerhalb weniger Stunden tödlich enden kann. Die Infektionszahlen (1.3 - 4.0 Millionen) sowie die dadurch verursachten Sterbefälle (21 000 - 143 000), welche jährlich in 51 betroffenen Ländern dokumentiert werden, verdeutlichen die Notwendigkeit der Forschung in diesem Gebiet. Es ist von großer Bedeutung, kostengünstige Behandlungsmethoden auch für ressourcenärmere Regionen zur Verfügung zu stellen, da diese am stärksten von wiederkehrenden Cholera Ausbrüchen betroffen sind. Allerdings stellt Cholera nicht nur für sogenannte Entwicklungsländer eine ernstzunehmende Bedrohung dar. Naturkatastrophen wie Erdbeben, Überschwemmungen und Dürre führen meist zu schlechteren hygienischen Bedingungen, welche das Risiko eines Cholera-Ausbruchs massiv begünstigen. Die schnelle Verbreitung des Erregers zwischen Ländern und sogar Kontinenten ist nicht nur aufgrund der hohen Mortalität der Infektionskrankheit eine Gefahr, auch die damit verbundenen wirtschaftlichen Folgen können fatal sein. Die zunehmenden Resistenzen des Bakteriums gegenüber diversen Antibiotika verdeutlichen die Wichtigkeit der Erforschung des Choleraerregers, um gezielte effektive Behandlungen zu ermöglichen. Dieses Projekt konzentriert sich auf die funktionelle sowie strukturelle Charakterisierung zweier regulativer Proteine aus dem Cholera-Erreger Vibrio cholerae. Für das Überleben des Erregers ist es von besonderer Bedeutung, sich rasch an neue Umweltbedingungen (wie zum Beispiel nach oraler Aufnahme durch den Menschen) anzupassen. Die Interaktion dieser regulativen Proteine spielt hierfür eine wesentliche Rolle. Ein zentrales Ziel unserer Forschung ist es daher, diese Proteinbindung genauer zu charakterisieren, um in weiterer Folge Substanzen zu finden, welche die Interaktion unterbrechen. Die damit gewonnenen Informationen könnten die Basis für die Entwicklung neuer effektiver Wirkstoffe gegen die Cholera-Krankheit bilden. Gleichzeitig erhalten wir durch unsere Forschung wichtige Einblicke in die Funktionsweise des Bakteriums und dadurch wertvolles Wissen über dessen Überlebensstrategien, welches für die Eindämmung der Krankheit essentiell ist.

Die vierjährige Förderung durch den FWF ermöglichte uns die Identifizierung eines neuen und vielversprechenden Angriffspunkts für Medikamente gegen Cholera, eine schwere Durchfallerkrankung, die seit 1961 pandemisch ist. Entscheidend ist dabei, wie das Cholera-Bakterium Vibrio cholerae seine Umgebung im menschlichen Körper wahrnimmt und dadurch sein krankheitsauslösenden Zustand aktiviert. Wir konnten zeigen, dass zwei Proteine, ToxR und ToxS, einen molekularen Sensoren-Komplex bilden, der Gallensäuren im menschlichen Darm erkennt. Gallensäuren dienen dem Bakterium als Signal, dass es sich im Wirt befindet. In unseren Experimenten haben wir die atomare Struktur des ToxR-ToxS-Proteinkomplexes aufgeklärt und gezeigt, wie beide Proteine gemeinsam eine Bindetasche für Gallensäuren formen. Diese Tasche ist nur dann korrekt ausgebildet, wenn beide Proteine zusammenwirken: ToxS stellt die Bindungshöhle bereit, während ToxR sie stabilisiert und das Signal in eine veränderte Genaktivität übersetzt. Die Bindung von Gallensäuren führt dazu, dass ToxR die Produktion der Virulenzfaktoren aktiviert: Das Bakterium wechselt von einem ruhenden, wenig aktiven Zustand in einen hochaktiven, krankheitsauslösenden Modus. Gleichzeitig schützt die Gallenerkennung das Bakterium selbst, da ToxR-abhängige Gene auch die bakterielle Oberfläche gegen die schädigenden Effekte der Galle stärken. Diese Erkenntnisse über die doppelte Rolle der Gallenerkennung zeigen, dass ToxRS ein zentraler Regulator von Überleben und Krankheitsauslösung ist. Besonders wichtig ist, dass unser Projekt nachweisen konnte, dass dieses Sensorsystem in verschiedenen Vibrio-Arten hochgradig konserviert ist, darunter auch in für Mensch und Tier relevanten Krankheitserregern. Damit eröffnen sich Chancen, dass eine gegen ToxRS entwickelte Therapie nicht nur Cholera, sondern auch andere Vibrio-Infektionen bekämpfen könnte. Für die Medikamentenentwicklung ist der ToxRS-Komplex besonders attraktiv: Er liegt im periplasmatischen Bereich der Bakterien und ist daher für kleine Moleküle direkt zugänglich. Außerdem besitzt er keine strukturellen Entsprechungen im Menschen, wodurch das Risiko von Nebenwirkungen minimiert wird. Als streng reguliertes Zwei-Komponenten-System eignet er sich zudem besonders gut als Zielstruktur für neue Wirkstoffe. Eine solche "Anti-Virulenz-Strategie" würde nicht das Bakterium selbst abtöten, sondern gezielt seine Fähigkeit zur Krankheitsauslösung blockieren. Dadurch könnte der Selektionsdruck zur Entwicklung von Resistenzen deutlich verringert werden - ein entscheidender Vorteil gegenüber klassischen Antibiotika. Angesichts der weltweit zunehmenden Antibiotikaresistenzen bei Cholera und anderen Erregern sind solche neuen Ansätze dringend notwendig. Unsere Ergebnisse eröffnen ein neues molekulares Fenster in das Verständnis, wie V. cholerae und verwandte Krankheitserreger ihre Umgebung im menschlichen Körper wahrnehmen und sich daran anpassen. Mit der Kombination aus strukturellem und funktionellem Wissen über diesen zentralen Sensor schaffen wir die Grundlage für innovative Behandlungsstrategien gegen Cholera und andere Vibrio-Infektionen - mit großem Potenzial für die globale Gesundheit.