Effekt der Plasminogenbindung auf innate Immunzellfunktionen

Inhalt des Forschungsvorhabens Die Fresszellen (Monozyten und Makrophagen) sind weiße Blutkörperchen (Leukozyten), die Krankheitserreger beseitigen während einer Immunantwort. Allerdings tragen sie auch wesentlich zur Entstehung von Ablagerungen in Gefäßen bei. Eine wichtige Eigenschaft von diesen Immunzellen ist das Wandern zum Entzündungsherd. Dieser Prozess und ihre Aktivierung werden durch das Binden von Plasminogen und seiner Aktivierung zu Plasmin unterstützt. Plasmin funktioniert wie eine Schere, die hauptverantwortlich für das Auflösen von Blutgerinnsel ist, aber auch den Weg für die Immunzellen frei legt. Für die Interaktion zwischen Plasminogen und weißen Blutkörperchen ist der neuentdeckte Plasminogenrezeptor (Plg-RKT) besonders wichtig. Allerdings sind die Konsequenzen der Plg-RKT-vermittelten Leukozytenfunktion in der Gefäßverkalkung (Atherosklerose) noch nicht bekannt, welche wir daher im Detail erforschen wollen. Hypothesen Unser Ziel ist es den Einfluss der Plasminogenbindung durch Plg-R KT in verschiedenen Stadien der Gefäßwandveränderungen auf Grund von atherosklerotischen Erkrankungen anzuschauen. Basierend auf unseren Vordaten, vermuten wir, dass der Mangel an Plg-R KT die Ansammlung von Fresszellen reduziert und so die Plaqueentstehung verringert, dies wird begleitet von einer erhöhten Kollgenablagerung, die die Plaquestabilität fördert. Daher erwarten wir, dass Plg-RKT -Mangel die Entstehung und den Fortschritt einer Plaque verlangsamt, im Gegensatz kann das aber die Plaquerückbildung verschlechtern. Auf Grund eines atherosklerotischen Gefäßverschlusses kann es zur Bildung eines natürlichen Bypasses kommen, für dessen Bildung Fresszellen eine wichtige Rolle spielen. Daher nehmen wir an, dass dieser Prozess durch Plg-R KT positiv beeinflusst wird. Um die zugrundeliegenden Mechanismen besser zu verstehen, werden wir uns die Funktion von Plg-RKT- defizienten und Wildtyp-Makrophagen im Detail in der Zellkultur untersuchen. Da unsere Vordaten zeigen, dass Monozyten von weiblichen Individuen höhere Levels an Plg-RKT exprimieren, wollen wir diesen geschlechtsspezifischen Unterschied in der Atherosklerose genauer untersuchen. Methoden Zur Erforschung unserer Hypothesen werden wir die Resultate aus Zellkultur, Tiermodellen sowie von Patientenproben kombinieren und evaluieren. Was ist neu/besonders daran Durch den Plasminogenrezeptor Plg-RKT können Zellen direkt die Aktivität von Plasminogen und Plasmin lokal regulieren. Ein Eingriff in dieses System ermöglicht eine gezielte Steuerung von Migrationsprozessen und extrazellulärer Matrixdegradation. Durch unsere Ergebnisse erwarten wir neue Einblicke in Makrophagenbiologie in kardiovaskulären Erkrankungen.