Modulierende Faktoren im Smith-Lemli-Opitz Syndrom

Das Smith-Lemli-Opitz Syndrom (SLOS, MIM 270400) wird bedingt durch eine metabolische Störung der Cholesterol Biosynthese, die autosomal rezessiv vererbt wird. Das SLOS geht einher mit mentaler Retardierung, Gesichtsdysmorphien, Gedeihstörungen und variablen Fehlbildungen wie Gaumenspalte , 2/3 Syndyktylie der Zehen, Polydaktylie, variablen Anomalien des Herzens und der Niere sowie der äußeren Genitale bei männlichen Patienten. Das klinische Erscheinungsbild erstreckt sich von leichten Dysmorphien mit mäßiger mentaler Beeinträchtigung bis zum intrauterinen Fruchttod. Die Häufigkeit diese Syndroms wird in europäischen Populationen zwischen 1:15.000 bis 1:40.000 geschätzt. Der grundlegende Defekt dieser metabolischen erkrankung betrifft den letzten Schritt der Cholesterolsynthese. Hierbei wird die Umwandlung von 7-Dehydrocholesterol zu Cholesterol von der Delta 7 Sterolreduktase (DHCR7, E.C. 1.3.1.21) katalysiert. In Smith-Lemli-Opitz Patienten konnten Mutationen im DHCR7 Gen nachgewiesen werden. Bisher wurden über 70 verschieden Mutationen identifiziert. Einige Mutationen, darunter zwei Null-Mutationen, die mit einem sehr schweren Phänotyp einhergehen, sind sehr häufig. Mögliche modifizierende Gene des SLOS Phänotyps sollen mittels "candidate gene approach" identifiziert werden. Einige Gene wurden aufgrund ihrer Rolle, die sie beim Cholesterol Transport, bzw. bei der Cholesterol Funktion spielen, ausgesucht: das sind Lipoproteine, Lipoprotein-Rezeptoren und Proteine der Signalweitergabe. In diesen Genen werden mittels e-PCR, DHPLC und Sequenzierung molekulare Varianten (SNP) gesucht. Mittels Expressionsanalysen wird untersucht, ob diese unterschiedlich exprimiert werden. Die Haplotypen werden in Familien mit mindestens einem betroffenen Kind bestimmt. Betroffene Kinder werden je nach Schweregrad der Erkrankung in schwer, moderat und leicht eingeteilt, nach einem Punktesystem, das auch schon für die Genotyp- Phänotyp-Korrelation hergenommen wurde (Witsch-Baumgartner et al., 2000). Durch diesen Ansatz sollte es möglich sein, die Rolle verschiedener Faktoren bezüglich des SLOS Phänotyps zu evaluieren. Außerdem könnte man Einblicke in die embryonale Entwicklung, aber auch in das Cholesterol Gleichgewicht und in verwandte Erkrankungen (z.B. Atherosklerose und Alzheimer) gewinnen.