Ursprung des Adaptiven Immunsystems

Das hier vorgestellte, geplante Projekt widmet sich der Erforschung von Evolution und molekularer Regulation des adaptiven Immunsystems. Im Laufe der Arbeiten sollen neue algorithmische Ansätze zur Bioinformatik und Genomanalyse entwickelt und in Form freier Software der wissenschaftlichen Gemeinde zur Verfügung gestellt werden. Das adaptive Immunsystem ist jener Teil der Immunabwehr höherer Vertebraten, der hochgradig selektiv auf Infektionen reagieren kann und dahingehend lernfähig ist, bekannten Antigenen bei wiederkehrenden Infektionen mit massiv gesteigerter Effizienz zu begegnen. Er unterscheidet sich durch seinen hohen Grad an Selektivität und Anpassung vom nativen Immunsystem, das universell in Tieren und Pflanzen sowie teilweise Bakterien zu finden ist und in seiner Wirkweise weniger spezifisch ist. Adaptive Immunität tritt als Folge umfassender genomischer Ereignisse vor etwa 500 Mio. Jahren während der frühen Evolution der Vertebrata auf und ist hochgradig komplex in Aufbau und Regulation. Viele seiner Komponenten lassen nach derzeitigem Wissensstand nicht auf ihre Ursprünge schließen. Wesentliche Komponenten sind Immunglobuline, der MHC (major histocompatibility complex) und T-Zell- Rezeptoren, die ersteren binden und markieren freie Antigene in der Blutbahn, letztere richten sich gegen intrazelluläre Pathogene. Deren prozessierte Antigene werden über den MHC an der Oberfläche infizierter Zellen dem T-Zell-Rezeptor präsentiert. Etliche Faktoren enthalten IG-Domänen, die innerhalb des adaptiven Immunsystems ein weit verbreitetes Strukturmotiv darstellen. Die herausragende Eigenschaft von Immunglobulinen und T-Zell-Rezeptoren ist aber die Fähigkeit zur somatischen Rekombination. Die Rag-Gene (rearranging genes) kodieren diese fundamentalen Mechanismen, deren Regulation und Evolution zu verstehen, von essentieller Bedeutung für unser globales Verständnis vom adaptiven Immunsystem ist. Grundsätzlich nimmt man an, dass manche Komponenten des adaptiven Immunsystems ihre Funktion de novo erlangten, während andere modifizierte ältere Funktionen darstellen. Im Zuge des Projekts werden wir alle verfügbaren Sequenzdaten zum Ursprung des adaptiven Immunsystems sammeln und evaluieren, die regulatorischen upstream-Elemente identifizieren, einander zuordnen und nutzen, um ein biologisch hochrelevantes, multiples Alignment regulatorischer Sequenzen zu konstruieren. Unsere geplanten Algorithmen werden automatisch alle möglichen, strukturell konservierten RNA-Sekundärstrukturelemente jeder möglichen Länge innerhalb des Alignments detektieren und diese in Korrelation zu detektierten konservierten Sequenzmotiven setzen. Dadurch wird es ermöglicht, konservierte Sequenz-basierte Signale von ebenso konservierten RNA-Genen zu unterscheiden und den Aufbau regulatorischer upstream-Regionen tiefer gehend zu analysieren. Aufgrund dieser hoch differenzierten Informationen wollen wir funktionale und phylogenetische Analysen verwirklichen, die zwischen konservierten und weniger konservierten (funktionalen und weniger funktionalen) Elementen unterscheiden kann, die jeweils als Signale auf Sequenzebene oder als RNA wirksam sind. Wir werden eventuell vorhandene RNA-Strukturbasierte long range - Interaktionen ebenso detektieren können, wie wir letztlich auch jede Sequenzposition phylogenetisch gesondert werten und gewichten können. Wir planen, Korrelationen zwischen der Evolution etlicher exprimierter Faktoren des adaptiven Immunsystems einerseits und der Evolution der sie regulierenden Elemente andererseits aufzeigen zu können. Wir erwarten neue Erkenntnisse, wie ein komplex strukturiertes, hochgradig reguliertes, genetisches System im Laufe der Evolution entsteht, welche Teile de novo auftreten und welche Modifikationen älterer Mechanismen sind; und wir erhoffen uns Einsichten in die Evolution des Zusammenspiels von Genprodukt und Regulation, die nur im komplexen Netzwerk von vielfältig codierten Mechanismen und Signalen mit wechselseitiger Regulation und Co-Evolution verstanden werden können.