Die Rolle von Mastzellen in der Barrierefunktion der Haut

Keratinozyten bilden im Rahmen ihrer terminalen Differenzierung das Stratum Corneum, die äußerste Hautbarriere die das Eindringen von fremden Antigen und Mikroben, sowie den Flüssigkeitsverlust von innen verhindert. Für die Entstehung einer normalen Hautbarriere ist das Zusammenspiel der epithelialen und mesenchymalen Bestandteile der Haut, sprich der epidermalen und dermalen Zellen, durch sezernierte Faktoren und Adhäsionsmoleküle notwendig. Atopische Dermatitis und Psoriasis sind schwere entzündliche Hauterkrankungen, die bis zu 15% beziehungsweise 2-3% der Gesamtbevölkerung betreffen und für die es im Moment keine heilende Therapie gibt. Beide Erkrankungen sind von immensen Veränderungen in der epidermalen Differenzierung geprägt, die zu schweren Defekten in der Hautbarriere führen. Diese Veränderungen können (1) durch genetische Defekte in der Expression von an der Differenzierung beteiligten Proteinen und/oder (2) durch direkten Einfluss von Entzündungszellen und deren Mediatoren auf die terminale Differenzierung von Keratinozyten und (3) durch ein Zusammenspiel dieser zwei Mechanismen entstehen. Mastzellen befinden sich im dermalen Teil der Haut und nehmen am Entzündungsgeschehen durch die Sezernierung von löslichen Mediatoren teil, darunter Histamin, Proteasen sowie entzündliche und vasoaktive Zytokine. Eine vermehrte Anzahl von dermalen Mastzellen und die erhöhte Aktivierung von Mastzellen sind sowohl in der Atopischen Dermatitis als auch in der Psoriasis zu finden und werden bereits vor der Entstehung sichtbarer Hautveränderungen beobachtet. Das Ziel dieser Studie ist es, die Rolle von Mastzellen in entzündlichen Hauterkrankungen und im Besonderen deren Wirkung auf die Entstehung der Hautbarriere in verschiedenen in vitro und in vivo Modellen zu untersuchen. Wir werden (1) den Einfluss von aus Mastzellen sezernierten löslichen Faktoren auf die terminale Differenzierung von Keratinozyten sowie die Hautbarriere und (2) die Auswirkungen von epidermalen Barrieredefekten auf die Funktion von Mastzellen untersuchen. Die geplante Studie wird zum besseren Verständnis der Rolle von Mastzellen in der Entstehung und Aufrechterhaltung von entzündlichen Hauterkrankungen mit Barrieredefekt beitragen und wird helfen mögliche Zielmoleküle für deren Therapie und Prävention zu finden.

Hautzellen (Keratinozyten) bilden im Rahmen ihrer Verhornung das Stratum Corneum, die äußerste Hautbarriere die das Eindringen von fremden Antigenen und Mikroben, sowie den Flüssigkeitsverlust von innen verhindert. Für die Entstehung einer normalen Hautbarriere ist das Zusammenspiel von Keratinozyten in der Oberhaut und anderen Zellen in der Lederhaut wichtig. Ein zentraler Zelltyp in der Lederhaut die Mastzelle wird vermehrt in Erkrankungen gefunden die eine defekte Hautbarriere als Verursacher und Symptom haben, zum Beispiel in der Neurodermitis.In unserer Studie konnten wir zeigen, dass Mastzellen durch Freisetzung des Botenstoffes Histamin die Verhornung der Keratinozyten blockieren und damit zum Entstehen einer defekten Hautbarriere beitragen. Die Keratinozyten reagieren auf Histamin mit einer verringerten Produktion wichtiger struktureller Proteine und können dadurch keinen so starken Kontakt zueinander aufbauen wie nötig. Diesen Einfluss von Histamin auf die Hautbarriere konnten wir in unterschiedlichen Modellen zeigen: in im Labor kultivierter menschlicher Kunsthaut und in einem Mausmodell. Unsere Ergebnisse sind auch klinisch relevant, da wir zeigen konnten, dass Antihistaminika die im Moment hauptsächlich zur Behandlung von Allergien verwendet werden die Zerstörung der Hautbarriere vermindern können. Durch unsere Studie wurde daher eine neuerliche Diskussion über den Nutzen dieser Antihistaminika bei atopischen Erkrankungen wie der Neurodermitis entfacht.Diese spannenden Ergebnisse haben uns dazu angespornt noch nach weiteren wichtigen Botenstoffen in Mastzellen zu suchen, die die Funktion der Haut beeinflussen. Dafür wurden Mastzellen aus der Haut isoliert und mittels einer neuen Technik Proteomics , die alle in einer Zelle vorhandenen Proteine erkennen kann, untersucht. Diese Methode erlaubte uns des Weiteren den Vergleich mit anderen Hautzellen und führte zur Identifizierung zweier neuer Mastzell-Proteine; weitere Studien zu Untersuchung ihrer Funktion in der Haut sind geplant.