Zell- und Gewebemechanik der Keimblattbildung im Zebrafisch

In der Embryonalentwicklung der meisten multizellulären Organismen treten die ersten wesentlichen morphogenetischen Prozesse während der Gastrulation auf, einem Prozess in dem sich aus der vorher undifferenzierten Blastula die drei unterschiedlichen Keimblätter (Ektoderm, Mesoderm und Endoderm) bilden. Obwohl die molekularen und genetischen Mechanismen der Zellspezifizierung in dieser frühen Entwicklungsphase bereits weitgehend entschlüsselt wurden, ist nach wie vor nur wenig darüber bekannt, welche zellulären Eigenschaften das Einsetzen morphogenetischer Umstrukturierungen und die damit einhergehende Ausbildung der Keimblätter initiieren. In diesem Forschungsprojekt wird ein interdisziplinärer Ansatz präsentiert um mit Hilfe von molekularbiologischen, zellbiologischen und biophysikalischen Methoden zu untersuchen, wie Unterschiede in den Eigenschaften verschiedener Typen an Vorläuferzellen die Prozesse der Zellsegregation und Keimblattbildung in der frühen Entwicklungsphase im Zebrafisch beeinflussen. Neueste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Unterschiede in der Oberflächenspannung zwischen den Keimblättern eine wichtige Rolle bei der Keimblattbildung spielen. Des Weiteren wurde gezeigt, dass sowohl Unterschiede in den adhäsiven als auch mechanischen Eigenschaften zwischen den Vorläuferzelltypen eine wichtige Rolle für die Ausbildung der unterschiedlichen Keimblattoberflächenspannungen spielen. Allerdings ist nach wie vor unklar, wie Unterschiede in der Zelladhäsion und zellmechanischen Eigenschaften die unterschiedlichen Keimblattoberflächenspannungen determinieren und folglich die Zellsegregation und Keimblattbildung steuern. Um diese Zusammenhänge aufzuklären, werde ich in diesem Projekt untersuchen 1) wie Unterschiede in adhäsiven und mechanischen Vorläuferzelleigenschaften die Ausbildung von Zell-Zell Kontakten und deren Kontaktstärke beeinflussen; 2) wie sich die Unterschiede zwischen verschiedenen Vorläuferzellen hinsichtlich der Bildung von Zell-Zell Kontakten auf die Unterschiede in der Keimblattoberflächenspannung übertragen; und 3) wie unterschiedliche Keimblattoberflächenspannungen die Ausbildung der Keimblätter während der Gastrulation steuern. Die Ergebnisse dieses Forschungsprojekts werden neue wichtige Erkenntnisse darüber liefern, wie Unterschiede in zellmechanischen und adhäsiven Eigenschaften zwischen verschieden Typen an Vorläuferzellen die interzellulären Verknüpfungen und globale Zellumstrukturierungen beeinflussen und damit die Ausbildung von verschiedenen Gewebetypen in der frühen Embryonalentwicklung von Wirbeltieren ermöglichen.

Der Aufbau und die Funktionsweise von Gewebestrukturen in multizellulären Organismen basiert auf der komplexen Interaktion verschiedener Zelltypen. Während einige Zelltypen stark adhäsive Zellschichten wie beispielsweise das Haut- oder Darmepithel bilden, können sich andere Zelltypen dynamisch im umliegenden Gewebe bewegen und weite Distanzen im Organismus zurücklegen. Diese Funktionseigenschaft ist wichtig für den korrekten Ablauf der Embryonalentwicklung sowie der körperlichen Immunabwehr und Wundheilung, kann jedoch auch von Krebszellen im Stadium der Metastasierung reaktiviert werden. Im Zuge dieses FWF Projekts konnten wir durch Arbeiten an Zebrafisch Embryonen als Modellsystem eine neuartige Form der amöboiden Zellbewegung identifizieren die sich durch eine äußert schnelle und effiziente Bewegungsfähigkeit einzelner Zellen sowohl unter Kulturbedingungen als auch im Gewebe des lebenden Zebrafisch Embryo auszeichnet. Die Transformation zu migrierenden Zellen wird dabei von mechanischen Eigenschaften des zellulären Zytoskeletts bestimmt, welches durch den Einfluss von biochemischen Stimuli oder mechanischen Druckkräften der Umgebung als treibender Motor zur Zellbewegung genutzt werden kann. Des weiteren konnte gezeigt werden, dass die Transformation zu bewegenden Zellen in verschiedenen frühen embryonalen Zelltypen induziert werden kann und damit für unterschiedliche (patho-) physiologische Prozesse im adulten Zebrafisch eine Rolle spielen könnte. Eine Kombination aus Experimenten und mathematischer Modellierung ermöglichte eine genaue Beschreibung der zellulären Mechanismen die für die Ausbildung der Zellpolarisation, Zellform und Bewegungseigenschaft von transformierten Zellen verantwortlich sind und damit das Migrationsverhalten und die Bewegungseffizienz über längere Distanzen steuern. Da Mechanismen der Zellmigration in der Embryonalentwicklung und dem adulten Organismus weitgehend konserviert sind, lassen unsere Forschungsergebnisse darauf schließen, dass der beschriebene Migrationstypus im Kontext verschiedener physiologischer Prozesse sowie der Initiierung von Metastasierung eine bedeutende Rolle spielen könnte.