Untersuchung der Hydratbildung organischer Verbindungen

Wasser spielt eine bedeutende Rolle in den pharmazeutischen Wissenschaften. Dieses in seiner molekularen Struktur einfache und ubiquitäre Molekül kann mit (Wirk)Stoffen und Arzneimitteln auf vielfältigste Weise interagieren und folglich die Qualität eines Produktes beeinflussen. Eines der faszinierendsten Phänomene in der Festkörperchemie, aber auch gleichzeitig eine der größten Herausforderungen ist, dass Wasser in das Kristallgitter von Stoffen eingebaut werden kann. Diese Molekülverbindungen werden als Hydrate bezeichnet. Dass dieses Phänomen weit verbreitet ist haben eigene statistische Auswertungen gezeigt. Etwa ein Drittel der Arzneistoffe kann in einer oder mehreren Hydratform/en existieren und über 40% der hydratbildenden Arzneistoffe werden auch als Hydrat eingesetzt. Trotz massiver Bemühungen auf diesem Gebiet, sind wir bis dato aber nicht in der Lage Vorhersagen über die Existenz und Stabilität von Hydraten zu treffen. Die Kenntnis der verschiedenen Festphasen (Anhydrat: lösungsmittelfreie Form, Solvat: lösungsmittelhältige Form) ist ein zentrales Thema in der modernen chemischen Industrie und ist wichtig für die Gewährleistung einer hohen Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln und anderer chemischer Produkte. Dies ist durch den Umstand begründet, dass verschiedene Festformen unterschiedliche physikalische Eigenschaften aufweisen (z.B. Löslichkeit, Dichte, Härte, Schmelzpunkt, etc.), welche sich auf Verarbeitbarkeit, Stabilität und letztlich die Wirksamkeit von Arzneistoffen auswirken können. Folglich ist die Kenntnis der Existenz und der Stabilität von Wasseraddukten sehr wichtig, da der Kontakt mit Wasser/Feuchte und folglich die Bildung von Hydraten oft nicht vermieden werden kann. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes soll ein umfassendes Verständnis der für die Hydratbildung verantwortlichen Faktoren und der Stabilität dieser Addukte erarbeitet werden. Dieses Verständnis soll zu einem neuen Hydrat-Klassifizierungssystem führen, welches uns dem Ziel näherbringen soll Bildung, Struktur und Stabilität von Hydraten vorhersagbarer zu machen. Die Etablierung eines solchen Klassifizierungssystems erfordert einen Pool an verlässlichen experimentellen Daten, der derzeit von organischen Hydratsystemen noch nicht existiert. Deshalb sollen im Rahmen des Projekts auch innovative Konzepte zur experimentellen Erfassung von strukturellen, thermodynamischen und kinetischen Daten von Hydraten entwickelt werden. Dieser Ansatz wird mit computerunterstützten Berechnungen (Hohlraum, Gitterenergien, Kristallenergie Landschaften) ergänzt um systematisch experimentelle und theoretische Daten repräsentativer Modellsysteme (z.B. Opioid-Alkaloide) zu generieren. Mit Hilfe dieser einzigartigen Kombination aus Experiment und Theorie soll es möglich sein ein besseres Verständnis über diese wichtigen Lösungsmitteladdukte zu etablieren. Darüber hinaus sollen innovative Screening Strategien für die Erfassung von Hydraten entwickelt werden. Die generierten experimentellen Daten sollen eine wertvolle Basis für die Verbesserung von Algorithmen für ab-initio Strukturvorhersagen liefern. Die Forschung ist von hoher Aktualität und industrieller Bedeutung, da die Ergebnisse dazu beitragen werden, Qualität und Entwicklungsdauer wichtiger chemischer Produkte zu sichern bzw. zu verkürzen.

Wasser spielt eine bedeutende Rolle in den pharmazeutischen Wissenschaften. Das ubiquitär vorkommende Molekül kann mit Arzneimitteln auf vielfältigste Weise interagieren und folglich die Qualität (physikalische und chemische Stabilität) und Produktion eines Produktes beeinflussen. Da Kontakt mit Wasser/Feuchte bei vielen Verarbeitungsprozessen und bei der Lagerung oft nur schwer vermieden werden kann, ist das Wissen über mögliche Interaktionen sehr wichtig um die hohen Qualitätsstandards von Arzneimitteln sicher zu stellen. Die Bildung von Molekülverbindungen (Hydrate) durch Einbau von Wasser in die Kristallstruktur von Stoffen ist eines der faszinierendsten Phänomene in der Festkörperchemie, aber auch gleichzeitig ein große Herausforderung. Etwa ein Drittel der Arzneistoffe kann in einer oder mehreren Hydratform existieren und über 40% der hydratbildenden Arzneistoffe werden auch als Hydrat eingesetzt.Um ein besseres Verständnis der für die Hydratbildung bei organischen Moleküle verantwortlichen Faktoren zu erhalten wurden 30 organische Modellsysteme ausgewählt und umfassend untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen bilden die Basis für ein neues auf Stabilität basierendem Hydrat-Klassifizierungssystem. Des Weiteren sind die generierten experimentellen Daten eine hervorragende Voraussetzung für theoretische Chemiker um Algorithmen für ab initio Strukturvorhersagen und Energieberechnung zu verbessern.Für Morphinane, eine wichtige Klasse von Arzneistoffen welche eine hohe Tendenz zur Hydratbildung aufweist, konnten sowohl die molekularen und strukturellen Ursachen der Hydratbildung, als auch der Grund für die hohe Stabilität der Hydrate aufgeklärt werden. Es konnte gezeigt werden, dass es nicht nur möglich ist Hydratstrukturen, Hydratbildung und Hydrat-Stöchiometrie vorherzusagen, sondern auch die (thermodynamische) Stabilität dieser Wasseraddukte zu berechnen. Weitere Highlights, des Projekts betreffen Creatin und 4-Aminquinaldine. Für Creatin, seit 180 Jahren bekannt und eines der beliebtesten Nahrungsergänzungsmittel, wurden neue Formen gefunden. Des Weiteren konnte anhand dieses Systems gezeigt werden, dass abhängig von den Dehydratisierungsbedingungen unterschiedliche Festphasen erhalten werden können. 4-Aminoquinaldin kann als erstes Beispiel angesehen werden bei welchem die Ergebnisse von Kristallstrukturvorhersagen zu einer stabileren Hydratphase geführt haben.Die durchgeführte Forschung ist von hoher Aktualität und industrieller Bedeutung, da die Ergebnisse dazu beitragen Qualität und Entwicklungsdauer wichtiger chemischer Produkte zu sichern bzw. zu verkürzen. Die ausgearbeiteten Konzepte können nicht nur für Hydrate, sondern auch für andere Festkörperklassen (Solvate, Co-Kristalle) angewendet werden.