Therapie in der Intensivmedizin: Innovativ und lebensrettend

Traumapatienten sterben oft nicht an ihrer ursprünglichen Verletzung, sondern an sekundären Komplikationen wie Sepsis und Multiorganversagen. Die derzeit verwendeten Standardprotokolle zur Behandlung von septischen Patienten sind vorwiegend unterstützend und unspezifisch, oft unwirksam und teuer. Sowohl Trauma als auch Sepsis aktivieren das Komplementsystem und die angeborene Immunabwehr. Nach einem Trauma bewirkt das Komplementsystem initial die Induktion von ChemotaxisundPhagozytose,die Stimulation der Freisetzung von Entzündungsmediatoren und die Induktion von Zelllyse über den Membran-Angriffs-Komplex. Diese lokalisierte Immunantwort kann sich zu einer systemischen, überschießenden Entzündung entwickeln, auf die eine anhaltende Phase mit starker Immunsuppression folgt. Dieser Ablauf prädisponiert Patienten für verschiedene sekundäre Komplikationen einschließlich Sepsis. Einer der wichtigsten Komplementbestandteile ist C5a, das als starkes Anaphylatoxin während Entzündungsreaktionen freigesetzt wird und entscheidend zur Entstehung von überschießenden und unterdrückten inflammatorischen Immunantworten beiträgt. Hypothese: Trauma mit Blutverlust (TH) führt durch eine übermäßige Freisetzung von C5a zu einer negativen Veränderung des Komplementsystems, und daher verbessert die Blockade von C5aR die Überlebensraten in dem Mausmodell für posttraumatische Sepsis. Das Ziel 1 befasst sich mit der Dynamik der Entgleisung des Komplementsystems und deren Verbindung zur durch TH induzierten Immunsuppression. Genauer gesagt werden wir uns auf die Aktivierung des Komplementsystems und die potentielle Rolle von C5a in der Entstehung der Immunsuppression post-TH konzentrieren. Ziel 2 vergleicht die möglichen Vorteile einer umfassenden und breiten Inhibierung von C5a mediierten Signalen mit einer gezielten/individualisierten Hemmung. Das Modell besteht aus einer unilateralen Femurfraktur mit explorativer Laparatomie und Blutverlust (TH, 1. Hit), gefolgt von mittels Cecal Ligation and Puncture (CLP, 2.Hit, 48h später) induzierter Sepsis. Die CLP simuliert eine polymikrobielle Peritonitis in Patienten. Eine spezielle Technik erlaubt die tägliche Abnahme einer minimalen Menge an Blut und hält somit die Anzahl der getöteten Tiere möglichst gering. Außerdem werden wir mittels 3 verschiedenen Behandlungs- strategien zur Blockade eines C5a Rezeptors mit seinem spezifischen Antagonist, PMX-53, versuchen, die Langzeit-Überlebensrate zu verbessern. Geplant ist unter anderem eine ziel- gerichtete/individuelle Therapie mit PMX-53 in TH-CLP Mäusen, die zuvor in homogene Gruppen mit hohem und niedrigem Sterberisiko unterteilt werden. Ein erfolgreicher Abschluss unseres Projekts könnte 1) Aufschluss über das Komplementsystems/C5a in der Immunsuppression nach TH und Sepsis geben und 2) eine umfassende Bestätigung der therapeutischen Wirksamkeit von PMX-53 in allen Phasen der posttraumatischen Sepsis liefern. Dieses Projekt steht für die Ideologie, dass eine rechtzeitige und genaue Behandlung von Trauma/Sepsis-Patienten, basierend auf einem exakt definierten Krankheitsbild, die höchste Heilungschance hat. Wir beabsichtigen zu zeigen, dass eine zielgerichtete Behandlung in dem anspruchsvollen und sehr dynamischen Feld der Intensivmedizin erfolgreich angewendet werden kann.

In Bezug auf das Hauptziel dieses Hertha-Firnberg Projekts haben wir herausgefunden, dass in Mäusen die Komplement-Komponente C5a (ein Nebenprodukt der Aktivierung der angeborenen Immunantwort) keine Schlüsselfunktion in der Entstehung der Immunsuppression nach einem schweren körperlichen Trauma übernimmt. Wir haben drei verschiedene Behandlungsszenarien für die Inhibierung von C5a nach einem Trauma und während posttraumatischer Sepsis getestet: a) die Einmalgabe nach dem Trauma, b) sowie wiederholte Gaben nach dem Trauma, aber vor Sepsis, und c) personalisierte Behandlung von Individuen mit hohem Risiko zu sterben. Überraschenderweise hat keiner dieser Behandlungsversuche das Überleben von Mäusen mit posttraumatischer Sepsis verbessert. Grundsätzlich basierte dieses Projekt auf der Überlegung, dass schwere traumatische Verletzungen eine primär lokale Aktivierung des angeborenen Immun- und somit des Komplementsystems bewirken, die sich ausbreiten und eine generalisierte, überschießende Immunantwort im ganzen Körper auslösen kann. Diese Reaktion kann schlussendlich zu einer Immundysfunktion führen, welche solche Patienten für sekundäre Erkrankungen wie Sepsis prädisponiert. Sepsis gehört zu den häufigsten Todesursachen nach einem Trauma, und um ihre Wahrnehmung zu steigern und Maßnahmen zur Prävention und Forschung zu fördern hat die amerikanische Behörde für Krankheitskontrolle und -prävention Sepsis zu einem medizinischem Notfall erklärt (am 13. August 2016). In diesem Projekt sollten die Rolle von C5a und das beeinträchtigte Immunsystem nach einem Trauma in posttraumatischer Sepsis untersucht werden. Anfangs verwendeten wir ein anerkanntes präklinisches Modell für traumatischen Blutungsschock gefolgt von Sepsis um dieses Szenario zu simulieren. Im Verlauf des Projekts haben wir es modifiziert und erweitert (z.B. um das Entfernen der Milz, Splenektomie) um den Schweregrad der Immundysfunktion in Traumapatienten besser darzustellen. Überraschenderweise zeigte sich, dass die Splenektomie die Immunantwort auf ein Trauma dahingehend vollkommen veränderte, dass Tiere nach Entfernung der Milz die posttraumatische Sepsis wesentlich besser überlebten. Diese experimentellen Ergebnisse stimmen mit denen einer kürzlich veröffentlichten großen klinischen Studie (mit 28000 Patienten) überein, in der Traumapatienten mit Splenektomie kürzere Krankenhausaufenthalte und bessere sekundäre Überlebensraten hatten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir gezeigt haben, dass a) die Komplement- Komponente C5a kein geeignetes Ziel für die Modulation der Immunantwort auf ein Trauma bzw. posttraumatische Sepsis ist, aber wir b) die immunologischen und inflammatorischen Veränderungen nach einem Trauma mit Verlust der Milz präzise geschildert haben und so letztendlich das Verständnis für die in präklinischen Traumamodellen und posttraumatischer Sepsis induzierte Immundysfunktion verbessert haben.