Verjüngung des Gehirns durch Inhibierung des Leukotriene-Signalweges

Mit zunehmendem Alter verändert sich das Gehirn, und es kommt zu einer Abnahme der kognitiven Fähigkeiten, sowie zu einem erhöhten Risiko, Demenz oder neurodegenerative Krankheiten zu entwickeln. Es ist daher von essentieller Bedeutung, die altersbedingten Veränderungen im Gehirn, die zur Abnahme der kognitiven Funktionen beitragen (unter anderem eine Reduzierung der Neurogenese, erhöhte Neuroinflammation, verringerte Synapsendichte) zu verstehen. Eine Modulierung dieser Prozesse könnte das gealterte Gehirn wieder verjüngen, mit dem Ziel, die Lern- und Gedächtnisleistung älterer Personen zu verbessern. Pro-inflammatorische Leukotriene sind mit hoher Wahrscheinlichkeit an altersbedingten Veränderungen des Gehirns beteiligt. Ihre Modulation stellt daher ein vielversprechendes Target zur Wiederverjüngung des alten Gehirns dar. Derzeitiges Wissen hinsichtlich der exakten Rolle von Leukotrienen an strukturellen und funktionellen Prozessen der Gehirnalterung ist jedoch begrenzt. Wir konnten kürzlich zeigen, dass Montelukast, ein Leukotrienrezeptor-Antagonist, einige strukturelle altersbedingte Veränderungen im Rattengehirn rückgängig machen kann und die Lern- und Gedächtnisleistung in alten Ratten verbessert. Die Wirkungsweise von Montelukast im Gehirn, sowie die Bedeutung von GPR17, des am stärksten von neuronalen Vorläuferzellen exprimierten Leukotrienrezeptors, für Gehirnalterung und für eine Wiederverjüngung des Gehirns, ist bisher nicht bekannt. Der vorliegende Antrag beschäftigt sich mit der Rolle des Leukotriene-Signalweges an der Alterung des Gehirns, sowie mit den molekularen und zellulären Mechanismen, die den verjüngenden Effekten von Montelukast im gealterten Gehirn zugrunde liegen. Wir werden (i) die Beteiligung von Leukotrienen an struktureller und funktioneller Gehirnalterung untersuchen, indem wir die Leukotrienkonzentrationen in jungen Ratten erhöhen. Mittels der Verwendung von GPR17 knockout und GPR17 siRNA knockdown Mäusen, werden wir (ii), den Einfluss des Leukotrienrezeptors GPR17 auf Neurogenese und Neuroinflammation in vitro, sowie die Relevanz von GPR17 für Gehirnalterung und für die gehirnverjüngenden Effekte von Montelukast, untersuchen. Wir beabsichtigen, (i) zum generellen Verständnis von Gehirnalterung und Gehirnverjüngung beizutragen, und (ii) durch Aufklärung der molekularen und zellulären Mechanismen, die für die positiven Effekte von Montelukast verantwortlich sind, das Konzept der Gehirnverjüngung durch Leukotrienrezeptor- Inhibierung in die Klinik zu übersetzen, mit dem Ziel, kognitive Defizite im Alter und bei neurodegenerativen Erkrankungen, zu vermindern.

Die Leistungsfähigkeit des Gehirns nimmt mit zunehmendem Alter ab. Gleichzeitig steigt das Risiko einer neurodegenerativen Erkrankung wie der Demenz rapide an. In beiden Fällen, Gehirnalterung sowie Demenz, spielt die Neuroinflammation, also die Entzündungsreaktion im Gehirn eine wesentliche Rolle. Das Hertha-Firnberg-Stipendium ermöglichte es mir, zentrale Mechanismen dieser Neuroinflammation aufzuklären und diese zu modulieren. So konnte ich zeigen, dass Leukotriene, kleine fettsäureartige Signalstoffe, die man aus entzündlichen Erkrankungen wie Asthma gut kennt, eine wesentliche Rolle bei der Gehirnalterung und bei Demenz spielen. Durch die medikamentöse Blockade der Leukotriensignalstoffe gelang es mir das Gehirn älterer Tiere und das von dementen Tieren zu verjüngen, d.h. die Gehirnentzündung zu vermindern, die Regeneration zu steigern, als auch die Lern- und Gedächtnisleistung wieder herzustellen. Diese Erkenntnisse führten dazu, dass dieses Medikament nun bereits an Demenzpatienten erprobt wird. In einem weiteren Projekt, das ich während meines Hertha-Firnberg Aufenthaltes in Stanford, Kalifornien, in der Arbeitsgruppe von Tony Wyss-Coray, einem der weltweit anerkannten Experten im Bereich Gehirnalterung und Gehirnverjüngung, durchführte, gelang es mir einen neuen Mechanismus der Gehirnalterung zu entdecken und diesen auf molekularer und zellulärer Ebene zu charakterisieren. Hier handelt es sich um mikroskopisch kleine Fetttröpfchen, die im Zuge der Gehirnalterung in den Entzündungs- und Fresszellen des Gehirns, den sogenannten Mikrogliazellen, gebildet werden und sich in diesen Zellen ansammeln. Diese Fetttröpfchen führen zu Funktionsverlusten dieser Fresszellen und tragen maßgeblich zu den entzündlichen Reaktionen dieser Zellen und des Gehirns bei. Umgekehrt führt die Blockade der Fetttröpfchenbildung zur funktionellen Regeneration dieser Zellen, und stellt damit einen vielversprechenden neuen Therapieansatz zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie der Demenz dar.