Langerhans Zellen und Natürliche Killerzellen in der Krebs-Immunüberwachung

Weißer Hautkrebs, wie das Basalzellkarzinom (BZK), zählt zu den häufigsten Hauttumoren. Diese epithelialen Tumore entstehen aus basalen Keratinozyten in der Epidermis und werden durch zu hohe UV Belastung oder chemischer Karzinogenese verursacht. In der Epidermis in unmittelbarer Tumornähe kommen Langerhans Zellen (LZ) vor, welche zu den dendritischen Zellen (DZ) der Haut zählen. Eine der Hauptaufgaben der DZ der Haut und der LZ besteht darin, das Gewebe auf eindringende Krankheitserreger zu überwachen. Ihre funktionelle Rolle bei der Immunüberwachung gegenüber Hauttumoren ist weitgehend unbekannt. Einer der Hauptgründe für die Entstehung des BZK ist eine Überaktivierung des Hedgehog- Signalweges. Ein transgenes Mausmodell, welches eine induzierbare Expression eines aktivierenden Allels des Hedgehog-Proteins Smoothened (R26-SmoM2) aufweist, entwickelt nach der Induktion mittels Tamoxifen BZK. Meine ersten Ergebnisse in diesem Mausmodell zeigen, dass sich natürliche Killerzellen (NK) und LZ nicht mehr in der Haut befinden, die Zellzahlen im Verlauf der Tumorentstehung stetig abnehmen. Die Anzahl weiterer Immunzellen, wie z.B. CD4+ und CD8+ T Zellen, zeigten sich unverändert. Die R26-SmoM2 Mäuse wurden mit einem Mausmodell gekreuzt, welches eine Depletion der langerin- positiven Haut DZ erlaubt. Mäuse ohne langerin-positive Haut DZ zeigten vermehrtes Tumorwachstum im Vergleich zu Mäusen welche nicht depletiert wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass NK Zellen und LZ wichtig sind während der frühen Immunüberwachung gegenüber Tumoren. Der Verlust dieser zwei Zelltypen erlaubt es dem Tumor, einer Immunerkennung zu entgehen. Ziel des vorgelegten Projektes ist es zu untersuchen ob (i) eine Interaktion zwischen NK Zellen und LZ in der Tumorabwehr gegenüber dem BZK stattfindet und (ii) ob der Tumor selber oder infiltrierende Zellen den apoptotischen Zelltod der NK Zellen und LZ auslösen. Es ist wichtig zu verstehen, wie Tumorzellen ihre Zerstörung durch das Immunsystem umgehen und ob die Eliminierung von NK Zellen und LZ einen wichtigen Tumor Escape Mechanismus darstellt. Weiters werde ich versuchen die Immunabwehr gegenüber der Tumore wiederherzustellen, indem ich NK Zellen direkt in das Tumorgewebe transferiere. Meine Ergebnisse werden neue Einblicke in die Bedeutung der angeborenen Immunität bei der Abwehr des BZK geben und werden aufzeigen, wie der Tumor das Immunsystem umgeht. Das erlangte Wissen ist von grosser Bedeutung für die Verbesserung und Entwicklung neuer immuntherapeutischer Strategien zur Behandlung von Krebs.

Für die Erforschung der Entstehung von Basalzellkarzinomen (basal cell carcinoma, BCC) werden häufig Mausmodelle mit aberranten Hedgehog Signalwegen verwendet. Die genetische Aktivierung des Hedgehog / Gliom-assoziierten Onkogen-Homologen (HH / GLI) -Signals verursacht die Entstehung das Basalzellkarzinom (BCC). Das niedermolekulare Targeting des essentiellen HH-Effektors Smoothened (SMO) hat sich als wirksame Therapie gegen BCC erwiesen, obwohl die häufige Entwicklung von Arzneimittelresistenzen die Anti-HH-Behandlungen vor große Herausforderungen stellt. Angesichts der jüngsten Durchbrüche in der Krebsimmuntherapie analysierten wir die möglichen immunsuppressiven Mechanismen bei HH / GLI-induzierten BCC im Detail. Unter Verwendung eines genetischen Mausmodells identifizierten wir eine Infiltrierung von BCC-Läsionen mit Zellen des adaptiven und angeborenen Immunsystems. Die epidermale Aktivierung des Hh / Gli-Signals führte zu einer Akkumulierung von immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen und zu einer erhöhten Expression von Immun-Checkpoint-Molekülen wie dem programmiertem Tod (PD) -1 / PD-Ligand 1. Eine Anti-PD-1-Monotherapie führte jedoch nicht zu einem verminderten Tumorwachstum, vermutlich aufgrund des Fehlens immunogener Mutationen in gängigen BCC-Mausmodellen, wie Sequenzierung des gesamten Exoms gezeigt haben. BCC-Läsionen zeigten auch eine deutliche Infiltrierung von neutrophilen Granulozyten, deren Depletion das Tumorwachstum verstärkte. Die vorliegende Studie bietet einen umfassenden Überblick und neuartige Einblicke in den Immunstatus von murinem BCC und dient als Grundlage für das Design wirksamer rationaler Kombinationsbehandlungen. Weiters unterstreicht sie auch die Notwendigkeit prädiktiver immunogener Mausmodelle zur Erforschung des Basalzellkarzinomes zur Bewertung der Wirksamkeit immuntherapeutischer Strategien in vivo.