Intrazelluläre Signalwege von Drogen vs. natürliche Belohnung

Drogenabhängigkeit zeichnet sich durch zwanghaftes Konsumverhalten aus und stellt ein schwerwiegendes soziales und gesundheitliches Problem dar. Eine große Herausforderung in der Therapie von Abhängigkeitserkrankungen ist dem Abhängigen zu helfen, sein Verhalten auf nicht- Drogen-assoziierte, natürlich belohnende Aktivitäten zu richten. Unter der Verwendung von Tiermodellen konnten wir zeigen, dass soziale Interaktion einen positiven Effekt gegen den Drogenkonsum haben kann. Weiters wurden durch Platzpräferenzkonditionierung (CPP) für soziale Interaktion die selben Hirnregionen aktiviert wie durch CPP für Kokain. Für dieses Projekt stellen wir die Hypothese auf, dass die intrazellulären Signalwege, die natürliche Belohnung, wie soziale Interaktion, vermitteln unterschiedlich von denen sind, die Drogenbelohnung vermitteln. Um diese Hypothese zu testen werden wir zuerst die Expression von cAMP response element binding Protein (CREB) in Kokain-Belohnung vs soziale Interaktion-Belohnung erheben, sowie die Expression von cAMP-abhängiger Proteinkinase (PKA), extrazellulär Signal-regulierter Kinase (ERK) und Calcium/Calmodulin-abhängiger Kinase (CamK) im Nucleus Accumbens nach CPP für Kokain und soziale Interaktion untersuchen. Wir werden den Effekt von intra-Nucleus Accumbens Infusionen von U0126 (ERK Inhibitor), RpcAMPs (PKA Inhibitor) und KN93 (CamK Inhibitor) auf die Akquisition, Expression und Konsolidierung von Drogen-assoziierter vs. sozialer Interaktion CPP untersuchen. Zusätzlich werden wir den Effekt von intra-Accumbens Infusionen von U0126, RpcAMPs und KN93 auf die Drogen- vs. Nicht-Drogen CPP-assoziierte Expression von pCREB, pERK, pPKA und pCamK erheben. Wir werden außerdem untersuchen, ob die belohnenden Effekte von sozialer Interaktion ebenso lange anhaltend sind, wie die von Kokain. Abschließend werden wir erheben ob intra-Accumbens Inhibition von ERK und CamK einen Effekt auf die Persistenz von Kokain CPP und soziale Interaktion CPP, sowie auf die damit assoziierte Expression von pCREB, pERK, und pCamK hat. Wir stellen die Hypothese auf, dass ERK Aktivierung notwendig für die Drogenbelohnungs-assoziierte Aktivierung von CREB im Nucleus Accumbens ist, und dass CamK Aktivierung notwendig für natürliche Belohnungs-assoziierte Aktivierung von CREB ist. Dieses Projekt wird die Bedeutung des CREB Signalweges und seiner Upstream Kinasen in Drogenbelohnung (Kokain) und natürlicher Belohnung (sozialer Interaktion) zum ersten Mal in einem vertikalen Ansatz, sowohl auf Verhaltens-, pharmakologischer und molekularer Ebene, erheben. Dieses Wissen könnte neben der Entwicklung von effektiven sozialen und Verhaltensstrategien zur Vorbeugung von Abhängigkeitserkrankungen auch neue Ziele für die Entwicklung neuer Medikamente gegen Sucht und andere psychiatrische Erkrankungen identifizieren.

Die Expression der Belohnung, die aus den Missbrauchsdrogen resultiert, beeinflusst die Kaskade innerhalb unserer Gehirnzellen, die "Neuronen" genannt werden, auf eine andere Art und Weise als die Belohnung, die aus der natürlichen Belohnung resultiert. In diesem Projekt konzentrieren wir uns auf die Auswirkungen von Kokain und vergleichen sie mit den Auswirkungen von sozialer Interaktion. Dies ist von allgemeinem Interesse, da drogenabhängige Personen in der Regel eine verminderte Fähigkeit zur sozialen Interaktion aufweisen. Daher ist es eine Herausforderung in der Therapie der Drogenabhängigkeit, ihre Präferenz auf nützliche natürliche Belohnungen wie positive soziale Interaktion zu verlagern. In diesem Projekt haben wir versucht, einige Kandidaten innerhalb der Gehirnzellen in einer Region zu manipulieren, die Teil des Belohnungssystems ist, dem Nucleus accumbens". Wir fanden heraus, dass die Manipulation bestimmter Moleküle in den Gehirnzellen dieser Region dazu führt, dass Kokain gegenüber sozialer Interaktion bevorzugt wird. Auf diese Weise können wir die Moleküle identifizieren, die bei der Belohnung durch Kokain oder soziale Interaktion eine Rolle spielen. Diese Moleküle können die Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente sein, die den Süchtigen helfen können, ihre Präferenz von den Suchtmitteln weg zu schalten. Natürliche Belohnung, wenn sie als Alternative zu Drogen verfügbar ist, kann den süchtigen Personen helfen, ihre Präferenz weg von den Drogen zu verlagern. Deshalb haben wir untersucht, wie lange die positiven Effekte sozialer Interaktion anhalten, wenn sie als Alternative zu Drogen angeboten werden. Wir fanden heraus, dass die belohnenden Effekte sozialer Interaktion kurzfristig sind und dass sie, um effektiv zu sein, für eine lange Zeit in einem drogenfreien Zustand aufrechterhalten werden sollten. Im Gegensatz dazu sind die belohnenden Effekte von Kokain persistent und lang anhaltend. Mit anderen Worten, die soziale Unterstützung oder die dyadische Sozialtherapie sollte lang genug sein, um den süchtigen Personen zu helfen, ihre Sucht zu überwinden. Das Gesamtprojekt zeigt, dass trotz der Aktivierung der gleichen Hirnregionen die Belohnung durch Kokain und die Belohnung durch wohltuende soziale Interaktion unterschiedliche Moleküle in den Neuronen der Region des Nucleus accumbens verwendet. Wenn wir diese Moleküle identifizieren, können wir besser verstehen, welchen Schaden Drogenmissbrauch im Gehirn anrichten kann, und wir können eine bessere Behandlung für Drogensucht identifizieren.