Tumor-Immunzell-Interaktion im menschlichen Lungenkrebs

Lungenkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten mit einer der höchsten Sterblichkeitsraten weltweit. Immuntherapien, die das körpereigene Immunsystem verwenden um Krebs zu bekämpfen, haben beispiellos klinische Effekte für verschiedene Krebsarten gezeigt und wurden demnach auch für die Behandlung von Lungenkrebs genehmigt. Da aber nur ein kleiner Prozentsatz der Patientinnen auf die Immuntherapie reagiert, werden die verschiedenen Mechanismen der Immun-Abwehr weiterhin intensiv erforscht. Tumore sind komplexe, dynamische Systeme mit Tumorzellen und unterschiedlichen Immunzellen, die sich in der Tumor-Mikroumgebung gegenseitig beeinflussen. Mit Hilfe Next-Generation-Sequencing (NGS) Technologien können diese Tumor-Immunzell- Interaktionen genauer analysiert werden. Derzeit gibt es allerdings keine mathematischen Methoden für die Berechnung der Tumor-Immunzell-Interaktionen aus NGS-Daten. Deshalb ist es dringend notwendig neue und innovative Bioinformatik-Methoden zu entwickeln. Ziel dieses Projektes ist die Entwicklung bioinformatischer Methoden für die Charakterisierung der Tumor-Immunzell-Interaktionen in Lungenkrebs aus NGS-Daten. Wir werden eine neue bioinformatische Methode zur Quantifizierung der verschiedenen Immunzelltypen, die die Lungentumoren infiltrieren, entwickeln und validieren. Im Rahmen dieses Projektes werden NGS-Daten gewonnen und digitale pathologische Bilder aus zehn Lungentumoren angefertigt werden, um diese Quantifizierungsmethode zu entwickeln und zu validieren. Nach erfolgreicher Validierung wird diese Methode verwendet werden, um NGS- Daten von fünfzig weiteren Lungenkrebs-Patienten zu analysieren, die mit Immuntherapie behandelt wurden, um damit eine hochauflösende Karte der Tumor-Immunzell-Interaktion zu rekonstruieren. Die Ergebnisse dieser Analyse werden die Mechanismen der Immunabwehr, die die Tumorzellen einsetzen aufdecken, und werden die Basis für die rationale Gestaltung effektiverer Therapien für Lungenkrebs schaffen. 1

Lungenkrebs ist eine der häufigsten Todesursachen und ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit weltweit. In den letzten Jahren haben Immuntherapien, bei denen das körpereigene Immunsystem zur Krebsbekämpfung eingesetzt wird, sich als effektive Behandlungsmethoden herausgestellt. Die Immuntherapie hat die Praxis der medizinischen Onkologie revolutioniert, sie zeigt beispiellose klinische Ergebnisse und gibt Patienten mit verschiedenen Krebsarten neue Hoffnung. Allerdings reagiert die Mehrheit der Krebspatienten immer noch nicht auf die Immuntherapie, und die Mechanismen dieser Resistenz sind noch nicht bekannt. Mit Sequenzierungstechnologien können heute umfangreiche Daten aus Tumorproben gewonnen werden, die rechnerisch ausgewertet werden können, um die Mikroumgebung des Tumors und die Wechselwirkungen zwischen Tumor- und Immunzellen zu ergründen. Die Möglichkeit, diese Daten für die Immuntherapie zu nutzen, setzt jedoch die Entwicklung fortgeschrittener rechnergestützter Methoden voraus, mit denen sich die Mechanismen an den Tumor-Immunzell-Interaktionen rekonstruieren lassen. Ziel dieser Studie war es, neue Computermethoden zu entwickeln, um die Tumor-Immunzell-Interaktionen bei Lungenkrebs zu erfassen. Wir haben ein umfangreiches Set von Computertools entwickelt, um aus den Sequenzierungsdaten von Patienten alle verschiedenen Aspekte der Interaktionen zwischen Tumor und Immunzellen zu rekonstruieren: von der zellulären Zusammensetzung der Mikroumgebung des Tumors bis hin zu den intra- und interzellulären Mechanismen, die die Immunreaktionen gegen Krebs steuern. Anschließend haben wir dieses besondere Toolkit auf die Analyse von Tumorsequenzierungsdaten von Patienten mit Lungenkrebs und anderen Krebsarten angewendet, um deren Schnittstelle zwischen Tumor und Immunzellen zu charakterisieren. Auf dieser Grundlage haben wir ein maschinelles Lernsystem entwickelt, um das Ansprechen der Patienten auf die Immuntherapie anhand von Sequenzierungsdaten vorherzusagen, die vor der Therapie aus Tumorproben gewonnen wurden. Anhand von Daten aus verschiedenen Patientenkohorten konnten wir zeigen, dass unser Ansatz vorhersagen kann, welche Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit auf eine Immuntherapie ansprechen werden, und darüber hinaus aufzeigen, welche Komponenten der Tumor-Immun-Schnittstelle mit dem Erfolg oder Misserfolg dieses Ansatzes verbunden sind. Die im Rahmen dieses Projekts gewonnenen Ressourcen und Erkenntnisse können der Immuntherapie zugutekommen, indem ermittelt wird, welche Patienten am ehesten von einer Immuntherapie profitieren, aber auch, um neue Kombinationstherapien mit höherer klinischer Wirksamkeit zu entwickeln.