Biologische Marker in Myasthenia gravis

Myasthenia gravis (MG) ist eine schwere Erkrankung die zur ermüdbaren Muskelschwäche führt. Dies führt zu einer starken Einschränkung im Alltag, da Patienten Probleme haben, sich zu bewegen, zu sprechen, kauen und schlucken. Wird die Krankheit nicht behandelt, kommt es zu progressivem Krankheitsverlauf inklusive einer sogenannten Myasthenen Krise, in der die Patienten künstlich beatmet werden müssen, da auch die Atemmuskulatur betroffen ist. MG wird durch Autoantikörper verursacht, die Proteine an der Synapse zwischen Nerv und Muskel attackieren. Dadurch wird die Signalübertragung und Funktion der Synapse gestört. Bei vielen Patienten weiß man, welche Autoantikörper sich im Serum befinden, aber bei einigen Patienten, darunter schwere, behandlungsresistente Fälle, sind die genauen Autoantikörper im Serum unbekannt. Daher nennt man diese Form der MG seronegative Myasthenia gravis (SNMG). Im Projekt Biologische Marker in Myasthenia gravis wollen wir Autoantikörper im Serum von SNMG Patienten identifizieren. Wir werden Patientenserum mit Muskelgewebe und Muskelzellen in Zellkulturen inkubieren und testen ob sich Muskelantikörper darin befinden. Falls wir Muskelantikörper finden, werden wir herausfinden, an welches Molekül sie genau binden, indem wir den Antikörper samt dem gebundenen Molekül isolieren und mittels Massenspektrometrie analysieren. Dann werden wir mit einem neuen Testverfahren weitere Patienten analysieren und diagnostizieren, und weitere Eigenschaften des Autoantikörpers bestimmen. Ein Molekül das von Antikörpern in SNMG erkannt wird, ist potentiell auch sehr interessant für die normale Funktion der neuromuskulären Synapse, daher werden wir es mit klassischen molekularbiologischen Methoden analysieren, um seine Funktion an der Synapse zu verstehen. Wir werden auch untersuchen, wie die Patienten mit den neu gefundenen Antikörpern auf Immuntherapie ansprechen, um in Zukunft die Therapiemöglichkeiten verbessern zu können. Wir werden neue Autoantikörper in Myasthenia gravis Patienten identifizieren, was zur Identifikation neuer Unterformen der Myasthenie führen wird. Autoantikörper können Krankheiten auslösen, und sind gleichzeitig auch wichtige Biomarker, die bei Diagnose und Therapieentscheidungen helfen, dadurch wird eine rasche und präzise Diagnose ermöglicht. Die funktionelle Analyse des Antigens wird zum Verständnis der neuromuskulären Synapse beitragen, während die Analyse der Antikörpereigenschaften zu einem grundlegenden Verständnis der Krankheitsmechanismen beitragen wird. Das Ansprechen der Patienten auf Therapien wird analysiert um zukünftige Therapieentscheidungen und somit die Lebensqualität dieser Patienten zu verbessern.

Autoantikörper sind Auslöser von vielen Autoimmunerkrankungen, da sie Moleküle im eigenen Körper erkennen und angreifen. Wenn in Patienten mit Myasthenia gravis (MG) wichtige Moleküle an der neuromuskulären Synapse (NMS) angegriffen werden, kann dies ihre Funktion beeinträchtigen und in Folge zu schwerer, ermüdbarer Muskelschwäche führen. Im Rahmen des Projekts T996-B30 haben wir bislang unbekannten Autoantikörper in MG Patienten erforscht. Dazu wurde ein neues Zellkultur-Modell des Muskels und der NMS aus Muskelstammzellen entwickelt, und mittels Patientenantikörpern wurden Moleküle der NMS isoliert und mittels Massenspektrometrie identifiziert. Das Projekt wurde aufgrund Beschränkungen durch die COVID-19 Pandemie, welche besonders die Zellkulturexperimente stark beeinträchtigten, modifiziert und erweitert um die Untersuchung von antineuronalen Autoantikörpern, die zur IgG4 Subklasse gehören, darunter Antikörper in einer Untergruppe von MG (MuSK MG). Im gesunden Körper hat IgG4 eine Schutzfunktion, aber in seltenen Ausnahmefällen können IgG4 Autoantikörper auch Autoimmunerkrankungen auslösen. Im Projekt T996-B30 wurden potentielle IgG4 Autoimmunerkrankungen untersucht, charakterisiert und klassifiziert. Dabei wurden Gemeinsamkeiten zwischen den Erkrankungen gefunden, sowie potentielle genetische Risikofaktoren, die auf eine gemeinsame Immunopathogenese schließen lassen. Eine serologische und histopathologische Analyse führte zur Schlussfolgerung, dass hingegen eine Verwandtschaft mit den IgG4-assoziierten Erkrankungen unwahrscheinlich ist, und es sich um zwei unterschiedliche Krankheitsgruppen handelt. Viele IgG4 Autoimmunerkrankungen sind noch wenig erforscht, es fehlt an prognostischen Markern und Behandlungsstrategien. Wir haben eine Kohorte an longitudinalen Serum- und/oder Liquorproben von PatientInnen mit IgG4 Autoantikörpern zusammengestellt, und mittels Durchflusszytometrie auf IgG Subklassen analysiert und mit klinischen Parametern verglichen. Dabei haben wir entdeckt, dass Autoantikörper im Liquor cerebrospinalis wertvolle prognostische Biomarker sein könnten. Diese Analyse könnte die Diagnostik und Prognostik von IgG4 Autoimmunerkrankungen in Zukunft verbessern. Zusätzlich zum wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn des Projekts T996-B30 wurden wertvolle neue nationale und internationale Kollaborationen aufgebaut, welche eine weiterführende Erforschung von IgG4 Autoimmunerkrankungen in Zukunft ermöglichen werden.