Den Ribosomencode der Chemotherapie-Resistenz knacken

Die Resistenz gegen Medikamente ist die größte Herausforderung in der Krebstherapie. Sie tritt bei allen Krebsarten und allen Behandlungsmethoden auf. Das Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen, durch die Krebszellen dem Zelltod entgehen, ist wichtig für die Entwicklung wirksamer und nachhaltiger therapeutischer Maßnahmen. Mit diesem Projekt soll die selektive Proteintranslation als neuer Mechanismus der Resistenz gegen Chemotherapeutika nachgewiesen werden. Das Projekt basiert auf der Hypothese, dass Heterogenität in der Zusammensetzung der Ribosomen (der "Ribosomen-Code") die Translation auf zellspezifische Weise beeinflusst und es einigen Krebszellen ermöglicht, sich schnell an die Chemotherapie anzupassen, indem sie einen metastabilen Phänotyp der Medikamententoleranz erwerben. Das vorläufige Konzept eines "Ribosomen-Codes", der die Proteintranslation steuert, bezieht sich auf aktuelle Beobachtungen, die darauf hindeuten, dass Unterschiede in der ribosomalen Proteinzusammensetzung bestimmte Ribosomen dazu veranlassen, bevorzugt bestimmte Gengruppen zu regulieren. Wir gehen davon aus, dass die Kontrolle der Proteintranslation einen Regulierungsmechanismus darstellt, der es bestimmten Krebszellen ermöglicht, ihre Proteinexpression sehr schnell anzupassen und dadurch eine kurzfristige Medikamententoleranz zu erlangen. Konkret schlagen wir vor, dass die Heterogenität des Ribosomen-Codes eine ausreichende Vielfalt bietet, um sicherzustellen, dass zumindest einige Krebszellen innerhalb eines bestimmten Tumors in der Lage sind, den ersten Angriff zu überleben. Diese Reaktion ist möglicherweise nicht nachhaltig genug für eine langfristige Arzneimittelresistenz, aber sie ermöglicht es einer Untergruppe von Krebszellen, der Toxizität der Chemotherapie vorübergehend zu entgehen. Diese "arzneimitteltoleranten persistenten Zellen" schaffen ein Zeitfenster für die Entwicklung dauerhafterer Formen der Arzneimittelresistenz (z. B. durch Anhäufung genetischer Mutationen) bei längerer Arzneimittelexposition. Wir versuchen, die Existenz eines Ribosomen-Codes nachzuweisen (oder zu widerlegen), der eine kurzfristige Arzneimitteltoleranz verleiht, die einen kritischen ersten Schritt für die Entwicklung einer genetischen Arzneimittelresistenz, das Versagen der Chemotherapie und oft den Tod des Patienten darstellen kann. Sollte sich unsere Hypothese bestätigen, würde dies einen neuen Resistenzmechanismus begründen und neue therapeutische Strategien zur Verhinderung einer genetischen Arzneimittelresistenz durch gezieltes Angreifen der toleranzverleihenden Ribosomen eröffnen. In dieser Proof-of-Concept-Studie werden wir uns auf pädiatrische Sarkome konzentrieren, die fast immer mit Chemotherapie behandelt werden und im Vergleich zu anderen pädiatrischen Krebserkrankungen relativ schlechte Therapieergebnisse aufweisen. Mit einer Kombination aus CRISPR-Aktivierungsscreens und einer detaillierten Untersuchung durch Ribosomen-Footprinting werden wir Ribosomenproteine identifizieren, die die Arzneimitteltoleranz vorantreiben und die möglicherweise Arzneimittelziele für Kombinationstherapien bei pädiatrischen Sarkomen darstellen. Dies ermöglicht eine funktionelle Verknüpfung der Ribosomenzusammensetzung mit der bevorzugten Translation von mRNAs, die für die Arzneimitteltoleranz relevant sind. Zusammenfassend verspricht dieses Projekt, die Translationskontrolle als Mechanismus der Arzneimitteltoleranz zu untersuchen und grundlegende biologische Mechanismen zu entschlüsseln. Gleichzeitig hat es ein hohes therapeutisches Potenzial, da es Kombinationstherapien aufzeigen kann, die auf den Ribosomencode ausgerichtet sind.