Diazirine als Suizid-Inhibitoren für Hemoproteine

Hämoproteine spielen eine entscheidende Rolle in biologischen Systemen, z. B. beim Sauerstofftransport (durch Hämoglobin und Myoglobin) und bei der Entgiftung von Fremdstoffen durch Stoffwechselenzyme (Cytochrom P450). Jedoch sind Hämoproteine auch zu wichtigen Zielen für pharmakologische Therapien geworden, und zwar aufgrund von zwei entscheidenden Faktoren: (i) einem bei verschiedenen Krebsarten beobachteten Ungleichgewicht von Häm, und (ii) der Abhängigkeit vieler Krankheitserreger, einschließlich Pilze und Bakterien, von Hämoproteinen für ihr Überleben. Deshalb können Häm und Hämoproteine als vielversprechende Ziele für innovative neue Therapien dienen. Im Zuge dieses Projektes wird ein neuartiger Wirkmechanismus vorgeschlagen, der auf dem Prinzip des Trojanischen Pferdes beruht: die Wirksubstanz selbst entfalten keine unmittelbare biologische Aktivität, sondern wird erst durch Wechselwirkung mit dem therapeutischen Ziel in eine Spezies umgewandelt, welche das Ziel blockiert. Konkret soll dies durch chemische Gruppen realisiert werden, die bei beim Zusammenspiel mit den Eisen-Atomen von Häm chemisch so modifiziert werden, dass es zu einer irreversiblen Bindung mit Häm kommt. Dadurch wird dieses in seiner Funktion blockiert das Zielprotein begeht Selbstmord. Hierbei kommen Strukturen zum Einsatz, die bislang vornehmlich in der Forschung als chemische Werkzeuge sowie in der Diagnostik Einsatz gefunden haben, für die zuletzt aber interessante chemische Prozesse an Häm-Eisen beschrieben wurden. Dies ist der Ausgangspunkt für die Entwicklung derartiger Mechanismus-basierter Suizid-Wirkstoffe. Gelingt die Weiterentwicklung dieser Strukturen hinsichtlich der selektiven Wechselwirkung mit den Zielproteinen, stellt diese neue Vorgehensweise eine innovative Strategie zur Hemmung von Hämoproteinen dar und bietet neue Möglichkeiten zur Behandlung von Krankheiten wie Krebs und Infektionen.